Фармакологическое действие

ВИАГРА - препарат для лечения нарушения эрекции. Силденафила цитрат является мощным и селективным ингибитором цГМФ-специфической фосфодиэстеразы типа 5 (ФДЭ5).
Физиологический механизм эрекции полового члена предполагает высвобождение оксида азота (NO) в кавернозном теле при сексуальной стимуляции.
Оксид азота активирует фермент гуанилатциклазу, что приводит к повышению уровня циклического гуанозинмонофосфата (цГМФ), расслаблению гладких мышц кавернозного тела и усилению кровотока в половом члене.
Силденафил не оказывает прямого расслабляющего влияния на изолированное кавернозное тело человека, но активно усиливает расслабляющий эффект NO на эту ткань посредством ингибирования ФДЭ5, которая ответственна за распад цГМФ в кавернозном теле.
При сексуальном возбуждении, локальное высвобождение NO под влиянием силденафила приводит к угнетению ФДЭ5 и повышению уровня цГМФ в кавернозном теле, в результате чего происходит расслабление гладких мышц и усиление кровотока в кавернозном теле.
Применение силденафила в рекомендованных дозах неэффективно при отсутствии сексуальной стимуляции.
Исследования in vitro показали селективность силденафила в отношении ФДЭ5.
Активность силденафила в отношении ФДЭ5 превосходит его активность в отношении других известных изоформ фосфодиэстеразы (в 10 раз – ФДЭ6, более чем в 80 раз – ФДЭ1, более чем в 700 раз – ФДЭ2, ФДЭ3 и ФДЭ4, ФДЭ7 – ФДЭ11).
В отношении ФДЭ5 силденафил приблизительно в 4000 раз более активен, чем в отношении ФДЭ3 – цАМФ-специфической фосфодиэстеразы, участвующей в сокращении сердца.
У некоторых пациентов через 1 ч после приема препарата в дозе 100 мг выявлено легкое и преходящее нарушение различения цвета (синего/зеленого) с помощью теста Farnsworth-Munsell 100; через 2 ч после приема препарата эти изменения отсутствовали.
Установленным механизмом нарушения цветного зрения считают угнетение ФДЭ6, которая участвует в процессе передачи света в сетчатке. Исследования in vitro показали, что эффект силденафила на ФДЭ6 в 10 раз уступает его активности в отношении ФДЭ5.
Силденафил не оказывает влияния на остроту зрения, чувствительность к контрасту, электроретинограммы, внутриглазное давление или диаметр зрачка.
Силденафил в дозе 100 мг не оказывал влияния на двигательную активность или морфологию сперматозоидов при его однократном приеме здоровыми добровольцами.
Данные клинических исследований
Однократный прием силденафила в дозе до 100 мг не вызывал клинически значимых изменений в ЭКГ у здоровых добровольцев.
Максимальное снижение систолического АД в положении лежа при применении препарата внутрь в дозе 100 мг составляло в среднем 8.4 мм рт.ст. Соответствующее снижение диастолического АД в положении лежа составляло 5.5 мм рт.ст.
Более выраженное, но подобным же образом преходящее действие на АД наблюдалось у пациентов, одновременно получавших нитраты.
В исследованиях воздействия однократного приема силденафила в дозе 100 мг на гемодинамику у 14 пациентов с тяжелыми заболеваниями коронарных артерий (стеноз >70% по крайней мере, одной коронарной артерии) средние значения снижения систолического и диастолического АД составили соответственно 7% и 6% относительно обычного уровня. Систолическое давление в легочной артерии понижалось в среднем на 9%. Силденафил не оказывал влияния на сердечный выброс и не ухудшал ток крови через стенозированные коронарные артерии, что приводило в результате к улучшению (13% приблизительно) резерва аденозин-индуцированного коронарного кровотока (как в стенозированных, так и в интактных артериях).
Эффективность и безопасность силденафила изучалась в 21 рандомизированном, двойном слепом, плацебо-контролируемом исследовании длительностью до 6 мес. Силденафил применяли более чем у 3000 больных с нарушениями эрекции различной этиологии (органическими, психогенными, смешанными) в возрасте от 19 до 87 лет. Эффективность определяли на основании общей оценки, дневников, регистрации эрекции, оценки международного индекса эректильной функции (IIEF, анкета, предназначенная для оценки сексуальной функции) и опроса партнеров.
Эффективность силденафила, которую оценивали по способности препарата обеспечивать наступление и сохранение эрекции, достаточной для полового акта, была продемонстрирована во всех 21 исследованиях и сохранялась при длительном лечении (1 год). При использовании препарата в фиксированных дозах доля больных, отметивших улучшение эректильной функции, составила 62% (25 мг), 74% (50 мг) и 82% (100 мг), а при приеме плацебо – 25%. Помимо улучшения эректильной функции, анализ IIEF показал, что лечение силденафилом улучшает также оргазм, удовлетворение от полового акта и общее удовлетворение.
Во всех исследованиях доля больных сахарным диабетом, отметивших улучшение при лечении силденафилом, составила 59%, больных, перенесших радикальную простатэктомию – 43%, больных с травмой спинного мозга – 83% (против 16%, 15% и 12% больных, получавших плацебо, соответственно).

Фармакокинетика

Фармакокинетика силденафила зависит от дозы при приеме внутрь в рекомендуемом диапазоне доз.
Элиминация препарата осуществляется преимущественно посредством метаболизма в печени (главным образом изоферментом цитохрома Р ₄₅₀ 3A4) с образованием активного метаболита, по свойствам аналогичного силденафилу.
Всасывание
После приема препарата внутрь силденафил быстро абсорбируется. Абсолютная биодоступность в среднем составляет 41% (25-63%). После приема препарата внутрь натощак C _max достигается в течение 30-120 мин (в среднем 60 мин).
При приеме силденафила в сочетании с жирной пищей скорость абсорбции снижается; Т _max увеличивается на 60 мин, а C _max снижается в среднем на 29%.
Распределение
V _d силденафила в равновесном состоянии составляет в среднем 105 л, что указывает на его распределение в ткани.
Силденафил и его основной циркулирующий N-десметиловый метаболит примерно на 96% связываются с белками плазмы.
Связывание с белками не зависит от общей концентрации силденафила.
У здоровых добровольцев, получавших силденафил (однократно по 100 мг), менее 0.0002% (в среднем 188 нг) дозы обнаруживали в сперме через 90 мин после приема.
Метаболизм
Силденафил метаболизируется, главным образом под действием CYP 3A4 (основной путь) и CYP 2C9 (неглавный путь) микросомальных изоферментов печени. Силденафил является слабым ингибитором изоферментов цитохрома P ₄₅₀ – 1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 и 3А4 (ИК ₅₀ <150 мкмоль). При применении силденафила в рекомендуемых дозах маловероятно, что силденафил способен повлиять на клиренс субстратов этих изоферментов.
Основной циркулирующий метаболит, который образуется в результате N-десметилирования силденафила, подвергается дальнейшему метаболизму.
По селективности действия на ФДЭ метаболит сопоставим с силденафилом, а его активность в отношении ФДЭ5 in vitro составляет примерно 50% активности самого силденафила.
Концентрация метаболита в плазме составляют примерно 40% от таковых силденафила.
N-десметилметаболит подвергается дальнейшему метаболизму; его терминальный T _1/2 равен около 4 ч.
Выведение
Общий клиренс силденафила из организма равен 41 л/ч, а T _1/2 в терминальную фазу – 3-5 ч. После приема внутрь или в/в введения силденафил выводится в виде метаболитов в основном с калом (примерно 80% дозы, введенной внутрь) и в меньшей степени с мочой (примерно 13% введенной внутрь дозы).
Фармакокинетика в особых клинических случаях
На увеличение уровня силденафила в плазме крови (AUC) оказывают влияние следующие факторы: возраст более 65 лет (увеличение AUC на 40%), недостаточность функции печени (например, цирроз печени, 84%), тяжелая почечная недостаточность (КК <30 мл/мин, 100%), сопутствующий прием препаратов - ингибиторов цитохрома P ₄₅₀ 3A4 (например, эритромицина, 182%, саквинавира, 210%).
У здоровых пожилых (65 лет и старше) добровольцев клиренс силденафила снижен, а концентрации свободного активного вещества в плазме примерно на 40% превышают его концентрации у здоровых молодых (18-45 лет) добровольцев.
У добровольцев с легкой (КК 50-80 мл/мин) и умеренной (КК 30-49 мл/мин) почечной недостаточностью фармакокинетические параметры силденафила после приема внутрь однократно (50 мг) не менялись.
У добровольцев с тяжелой почечной недостаточностью (КК<=30 мл/мин) клиренс силденафила снижался, что приводило приблизительно к двукратному увеличению AUC (100%) и C _max (88%) по сравнению с таковыми у добровольцев, подобранных по возрасту, которые не имели нарушений функции почек.
У добровольцев с легким и среднетяжелым циррозом печени (Чайлд-Пью А и В) клиренс силденафила снижался, что приводило к повышению AUC (84%) и C _max (47%) по сравнению с таковыми у добровольцев с нормальной функцией печени, подобранных по возрасту.

Показания

– нарушения эрекции, характеризующиеся неспособностью к достижению или сохранению эрекции полового члена, достаточной для удовлетворения полового акта.
Препарат Виагра эффективен только при наличии сексуальной стимуляции.

Режим дозирования

Препарат Виагра принимают внутрь.
Для большинства пациентов рекомендуемая доза составляет 50 мг; препарат принимают при необходимости примерно за 1 ч до сексуальной активности. С учетом эффективности и переносимости доза может быть увеличена до 100 мг или снижена до 25 мг.
Максимальная рекомендуемая кратность применения – 1 раз/сут.
При применении препарата у больных в возрасте более 65 лет, пациентов с нарушениями функции печени, пациентов с тяжелой почечной недостаточностью, а также у пациентов, получающих одновременно препараты - ингибиторы цитохрома P ₄₅₀ 3A4 (например, эритромицин, саквинавир), происходит повышение уровня силденафила в плазме, что может способствовать как увеличению эффективности препарата, так и возможности появления побочных эффектов. Можно ожидать, что еще более сильные ингибиторы цитохрома P ₄₅₀ 3А4, такие как кетоконазол или итраконазол, могут приводить к повышению уровня силденафила в плазме крови. Следует обсудить целесообразность назначения препарата в дозе 25 мг/сут у подобных групп больных.
Препарат не предназначен для применения у пациентов в возрасте до 18 лет .

Побочное действие

Побочные эффекты, встречавшиеся чаще, чем у 5% пациентов, принимавших силденафил по мере необходимости, приведены в таблице.

Противопоказания

– повышенная чувствительность к компонентам препарата.
Препарат Виагра противопоказан к применению у больных, получающих постоянно или с перерывами донаторы оксида азота, органические нитраты или нитраты в любых формах, поскольку силденафил усиливает гипотензивное действие нитратов, принимаемых постоянно или в экстренных случаях.

Беременность и лактация

Виагра не предназначена для применения у женщин.
Адекватных и строго контролируемых испытаний при беременности и в период лактации у женщин не проводилось.
Результаты экспериментальных исследований
В репродуктивных исследованиях у крыс и кроликов пероральное применение силденафила не оказывало тератогенного действия, не влияло на репродуктивную функцию и не вызывало нарушения пери/постнатального развития.

Особые указания

Для диагностики нарушений эрекции, определения возможности их причин и выбора адекватного лечения необходимо собрать полный медицинский анамнез и провести тщательное физикальное обследование.
Сексуальная активность представляет определенный риск при заболеваниях сердца; в связи с этим перед началом любой терапии по поводу нарушений эрекции врач может посчитать нужным обследование сердечно-сосудистой системы.
В клинических исследованиях силденафил оказывал системное вазодилатирующее действие, которое приводит к преходящему снижению АД. Этот эффект имеет небольшое значение или вообще не приводит к каким-либо последствиям у большинства пациентов. Однако, до назначения силденафила врач должен тщательно взвесить риск нежелательных проявлений вазодилатирующего действия у пациентов с определенными сопутствующими заболеваниями, особенно на фоне сексуальной активности. Повышенная восприимчивость к вазодилататорам наблюдается у больных с обструкцией выходного тракта левого желудочка (например, аортальный стеноз, гипертрофическая кардиомиопатия), а также редко встречающейся множественной атрофией различных систем, проявляющейся тяжелым нарушением автономного контроля АД.
Препараты, предназначенные для лечения нарушений эрекции, необходимо использовать с осторожностью у больных с анатомической деформацией полового члена (например, ангуляция, кавернозный фиброз или болезнь Пейрони) и у пациентов с заболеваниями, которые предрасполагают к развитию приапизма (такими как серповидно-клеточная анемия, множественная миелома или лейкемия).
Препараты, предназначенные для лечения нарушений эрекции, не следует назначать мужчинам, для которых сексуальная активность нежелательна.
Безопасность и эффективность силденафила при применении в комбинации с другими средствами, предназначенными для лечения нарушений эрекции, не изучались, поэтому применение подобных комбинаций не рекомендуется.
Исследования тромбоцитов человека in vitro свидетельствуют о том, что силденафил усиливает антиагрегантный эффект натрия нитропруссида (донатора оксида азота).
Сведений о безопасности применения силденафила у больных с заболеваниями, сопровождающимися кровоточивостью, или обострением язвенной болезни, нет, поэтому у подобных больных препарат следует использовать с осторожностью.
У небольшого числа больных с наследственным пигментным ретинитом имеются наследственные нарушения фосфодиэстераз сетчатки. Сведений о безопасности применения силденафила у больных с пигментным ретинитом нет; в связи с этим у таких больных силденафил следует применять с осторожностью.
Использование в педиатрии
Силденафил не предназначен для применения у детей и подростков в возрасте до 18 лет .
Результаты экспериментальных исследований
Не было обнаружено доказательств канцерогенности препарата как в 24-месячном исследовании на крысах в дозах в 42 раза превышавших максимальные рекомендованные дозы для человека (МРД), рассчитанных на кг массы тела (и приблизительно в 5 раз превышавших МРД, рассчитанных в мг/м ² поверхности тела), так и в 18-21-месячном исследовании на мышах в дозах в 5 раз превышавших МРД, рассчитанных в мг/кг массы тела (и приблизительно в 2 раза превышавших МРД в мг/м ² поверхности тела).
Бактериальные и in vivo тесты по изучению мутагенности были отрицательными.

Передозировка

В исследованиях у здоровых добровольцев при однократном приеме препарата в дозах до 800 мг нежелательные явления были сопоставимы с таковыми при приеме силденафила в более низких дозах, но встречались чаще.
Лечение: при необходимости проводят симптоматическую терапию. Диализ не ускоряет клиренс силденафила, так как последний активно связывается с белками плазмы и не выводится с мочой.

Лекарственное взаимодействие

Популяционный фармакокинетический анализ результатов клинического исследования продемонстрировал снижение клиренса силденафила при одновременном применении ингибиторов CYP 3A4 (таких как кетоконазол, эритромицин, циметидин).
Циметидин (800 мг), являющийся неспецифическим ингибитором CYP 3A4, при одновременном приеме с силденафилом вызывал повышение концентрации силденафила в плазме на 56% у здоровых добровольцев.
Однократный прием силденафила в дозе 100 мг одновременно с эритромицином, специфическим ингибитором CYP 3A4 (при приеме эритромицина 2 раза/сут по 500 мг в течение 5 дней), на фоне достижения постоянного уровня эритромицина в крови, способствовал увеличению AUC силденафила на 182%. Также, при одновременном применении силденафила (однократно в дозе 100 мг) и саквинавира, являющегося как ингибитором ВИЧ-протеазы, так и ингибитором CYP 3A4 (при приеме саквинавира 3 раза/сут в дозе 1200 мг) на фоне достижения постоянного уровня саквинавира в крови, максимальная концентрация силденафила в крови повышалась на 140%, а AUC увеличивалась на 210%. Силденафил не оказывал влияния на фармакокинетические параметры саквинавира. Можно ожидать, что более сильные ингибиторы цитохрома P ₄₅₀ 3A4, такие как кетоконазол или итраконазол будут приводить к увеличению уровня силденафила в плазме крови.
Одновременное применение силденафила (однократно в дозе 100 мг) и ритонавира, являющегося ингибитором ВИЧ-протеазы и достаточно мощным ингибитором цитохрома Р ₄₅₀ (при приеме ритонавира по 500 мг 2 раза/сут) на фоне достижения постоянного уровня ритонавира в крови, C _max силденафила увеличивалась на 300% (4-кратно), а AUC на 1000% (11-кратно). Через 24 ч уровень силденафила в плазме крови приблизительно составлял 200 нг/мл (сравнительная концентрация при однократном применении одного силденафила через 24 ч составила 5 нг/мл). Это согласуется с действием ритонавира на целый ряд препаратов, являющихся субстратами цитохрома Р ₄₅₀ .
Силденафил не оказывал влияния на фармакокинетические параметры ритонавира.
Однократный прием антацида (магния гидроксида/алюминия гидроксида) не влиял на биодоступность силденафила.
Результаты фармакокинетических исследований пациентов, принимавших участие в клинических испытаниях силденафила, показали, что ингибиторы CYP 2С9 (такие как толбутамид, варфарин), CYP 2D6 (такие как селективные ингибиторы обратного захвата серотонина, трициклические антидепрессанты), тиазиды и тиазидоподобные диуретики, петлевые и калийсберегающие диуретики, ингибиторы АПФ и антагонисты кальция, не оказывали влияния на фармакокинетические параметры силденафила.
У здоровых мужчин-добровольцев азитромицин (500 мг/сут в течение 3 дней) не оказывал влияния на AUC, C _max , T _max , константу скорости выведения и T _1/2 силденафила или его основного циркулирующего метаболита.
Силденафил усиливал гипотензивное действие нитратов в основной пробе и при длительном применении последних (применение силденафила в сочетании с нитратами или донаторами оксида азота противопоказано).
Признаков существенного взаимодействия силденафила с толбутамидом (250 мг) или варфарином (40 мг), которые метаболизируются CYP 2С9, не выявлено.
Силденафил в дозе 100 мг не оказывал влияния на фармакокинетические параметры ингибиторов ВИЧ-протеазы, при их постоянном уровне в крови, таких как саквинавир и ритонавир, одновременно являющихся субстратами CYP 3A4.
Силденафил (50 мг) не вызывал дополнительного увеличения времени кровотечения при приеме ацетилсалициловой кислоты (150 мг).
Силденафил (50 мг) не усиливал гипотензивное действие этанола у здоровых добровольцев при максимальном уровне этанола в крови в среднем 80 мг/мл.
У больных с артериальной гипертензией признаков взаимодействия силденафила (100 мг) с амлодипином не выявлено. Среднее дополнительное снижение АД в положении лежа составляло: систолического – на 8 мм рт.ст., диастолического – на 7 мм рт.ст.
Анализ информации о безопасности продемонстрировал отсутствие различий характера побочных эффектов у больных, получавших силденафил в сочетании с антигипертензивными средствами и без них.

Условия и сроки хранения

Препарат следует хранить при комнатной температуре (от 15° до 30°С). Срок годности – 5 лет.
Условия отпуска из аптек
Препарат отпускается по рецепту.

ПЕРЕД ПРИМЕНЕНИЕМ ПРОКОНСУЛЬТИРУЙТЕСЬ С ВРАЧОМ.