Фармакологическое действие

Противоопухолевый препарат из группы антиметаболитов - антагонистов пиримидина. Нарушает синтез ДНК, ингибируя ДНК-полимеразу. Кроме того, по-видимому, ограниченно включается в РНК и ДНК.

Показания

– острый миелобластный лейкоз у детей и взрослых (для индукции ремиссии и поддерживающего лечения, в т.ч. в составе комбинированной терапии);
– острый лимфобластный лейкоз у детей и взрослых (для индукции ремиссии и поддерживающего лечения, в т.ч. в составе комбинированной терапии);
– хронический миелолейкоз (бластный криз);
– эритролейкоз;
– неходжкинские лимфомы у детей и взрослых (в составе комбинированной терапии);
– острый лейкоз у детей и взрослых (интратекальное введение).

Режим дозирования

Доза препарата требует постоянной модификации с целью достижения максимального клинического эффекта (определяемого по состоянию периферической крови и/или костного мозга) при минимально возможных токсических реакциях. Режим дозирования определяется также применяемой базисной программой цитостатической химиотерапии, т.к. Цитозар применяют в виде монотерапии обычными дозами или в составе программ высокодозной химиотерапии, или в составе комбинированной химиотерапии.
При остром миелобластном лейкозе взрослым для индукции ремиссии при химиотерапии обычными дозами Цитозар назначают по 200 мг/м2/сут непрерывной инфузией в течение 5 дней (120 ч), суммарная доза - 1000 мг/м2. Такой курс повторяют каждые 2 недели в зависимости от гематологического эффекта.
При использовании Цитозара в программах высокодозной терапии назначают дозы до 3 г/м2 75-минутными инфузиями каждые 12 ч в течение 1-6 дней. При применении в составе комбинированной высокодозной химиотерапии дозу, продолжительность и кратность инфузии корректируют в зависимости от выбранной программы. Например, при одновременном применении с L-аспаргиназой, Цитозар вводят по 3 г/м2 3-часовыми инфузиями через каждые 12 ч в течение 36 ч от момента первого введения, а аспаргиназу назначают на 42 часу в дозе 6000 МЕ/м2 (1-2-й дни). Программу повторяют в 8-9-й дни от начала лечения.
При использовании программ комбинированной химиотерапии применяют различные сочетания лекарственных средств, в зависимости от клинической ситуации. Совместно с Цитозаром могут быть использованы доксорубицин, тиогуанин, даунорубицин, винкристин, преднизолон и другие препараты. Дозы, продолжительность, кратность назначения зависят от выбранной программы. Средняя доза Цитозара в этом случае составляет 100 мг/м2/сут в режиме непрерывной в/в инфузии в течение 7 дней. После 2-4-недельного перерыва при персистировании лейкозного процесса может потребоваться повторный или модифицированный курс комбинированной химиотерапии.
Программы поддерживающей терапии представляют собой модификации индукционных программ и, в целом, содержат те же схемы лекарственного лечения. В большинстве программ в период поддерживающей терапии увеличивают интервал между курсами лечения.
Индукция ремиссии и поддерживающая терапия у детей.
При применении одинаковых программ лучший ответ достигается при терапии острого миелобластного лейкоза у детей, чем у взрослых. Дозу определяют из расчета на величину массы тела или площади поверхности так же, как и у взрослых.
При остром лимфобластном лейкозе назначают такие же средние дозы из расчета на кг массы или на м2 поверхности тела пациента.
Интратекальное применение при нейролейкемии. Взрослым Цитозар вводят интратекально по 5-75 мг/м2 с кратностью применения от 1 раза/сут в течение 4 дней до 1 раза в 4 дня, в зависимости от типа и выраженности неврологической симптоматики и эффективности предшествующей терапии. Наиболее часто применяют следующую методику: 30 мг/м2 каждые 4 дня до нормализации состава спинномозговой жидкости, а затем еще одно дополнительное введение.
Детям интратекально вводят Цитозар с одновременным назначением солу-кортефа и метотрексата как с профилактической целью при впервые выявленном остром лимфобластном лейкозе, так и для лечения нейролейкемии. Рекомендуемые дозы составляют 30 мг/м2 Цитозара, 15 мг/м2 солу-кортефа, 12 мг/м2 метотрексата.

Побочное действие

Ожидаемые реакции со стороны системы кроветворения: анемия, лейкопения, тромбоцитопения, мегалобластоз, снижение количества ретикулоцитов, клеточные изменения в морфологии мазков костного мозга и периферической крови.
Со стороны ЖКТ: анорексия, нарушения функции печени различной степени выраженности, тошнота, рвота, диарея, воспаление или изъязвление слизистой оболочки полости рта или анальной области; редко - боли в животе, гипербилирубинемия, желтуха, изъязвления пищевода, эзофагит, абсцесс печени, некрозы тонкой кишки, некротический колит; в отдельных случаях - перитонит и острый панкреатит.
Со стороны ЦНС: головокружение, головная боль, неврит, нейротоксичность; при применении высоких доз - дисфункция головного мозга и мозжечка, изменения личности, кома, периферическая невропатия; в единичных случаях - отсроченный восходящий прогрессивный паралич.
Со стороны органов дыхания: пневмония; редко - отек легких, диффузный интерстициальный пневмонит; в отдельных случаях - острый респираторный дистресс-синдром.
Аллергические реакции: сыпь, лихорадка; редко - конъюнктивит, анафилактические реакции, аллергический отек, зуд, крапивница, десквамация кожи.
Со стороны мочевыделительной системы: задержка мочи, повышение уровня мочевой кислоты в плазме крови, нарушение функции почек.
Местные реакции: болезненность и воспаление в месте п/к инъекций, тромбофлебит.
Прочие: пигментация кожи, алопеция, боли в грудной клетке, чувство нехватки воздуха, геморрагический конъюнктивит.
Описано развитие синдрома Цитозара, характеризующегося лихорадкой, миалгией, болями в костях, иногда болями в грудной клетке, макуло-папулезной сыпью, конъюнктивитом и недомоганием.
После интратекального введения Цитозара описано также развитие параплегии, лейкоэнцефалопатии, слепоты.

Противопоказания

– повышенная чувствительность к препарату.

Беременность и лактация

В связи с потенциальной возможностью развития аномалий в результате цитостатической терапии, особенно в I триместре, беременных женщин предупреждают о потенциальной опасности для плода и сомнительной целесообразности сохранения беременности. Существует отчетливый, хотя и меньший риск проведения терапии Цитозаром во II и III триместрах беременности.
При необходимости применения препарата в период лактации следует решить вопрос о прекращении грудного вскармливания.
Женщинам детородного возраста следует избегать зачатия в период проведения терапии препаратом.
В экспериментальных исследованиях установлено тератогенное действие препарата.

Особые указания

Цитозар применяют только врачи, имеющие опыт проведения противоопухолевой терапии. В период осуществления индукции ремиссии больные должны находиться только в условиях специализированного стационара с соответствующим лабораторным и реанимационным обеспечением, а также с возможностью проведения адекватной заместительной терапии.
Препарат назначают, только предварительно оценив соотношение потенциальной пользы от применения препарата для больного и риска развития токсических эффектов.
Так как препарат обладает выраженным миелодепрессивным действием, то получающие его больные должны находится под тщательным медицинским наблюдением, а в период осуществления индукции ремиссии у них необходимы ежедневные исследования количества лейкоцитов и тромбоцитов. После исчезновения бластных клеток из периферической крови проводят частые исследования костного мозга.
При проведении контроля за эффективностью и безопасностью применения препарата следует иметь в виду, что снижение количества лейкоцитов после пятидневной терапии в дозе 50-600 мг/м2 носит двухфазный характер. Независимо от исходного уровня лейкоцитов, дозы или схемы применения, в первые 24 ч отмечается первоначальное снижение, а необходимая депрессия кроветворения достигается к 7-9 дню. Затем следует кратковременный подъем с максимумом около 12 дня, при втором и более глубоком снижении необходимая депрессия кроветворения отмечается в 15-24 дни, затем в последующие 10 дней количество лейкоцитов быстро возрастает выше исходного уровня. Снижение количества тромбоцитов становится заметным к 5 дню, а минимум наступает между 12-15 днями, в последующие 10 дней их количество быстро возрастает до уровня выше исходного.
В случае, когда количество тромбоцитов снижено до 50 000/мкл или гранулоцитов до 1000/мкл, ставят вопрос о прекращении или видоизменении терапии. Количество форменных элементов в периферической крови может продолжать снижаться после отмены препарата и достигать минимальных значений через 12-24 дня. Терапию возобновляют в случаях появления отчетливых признаков восстановления костного мозга и наличия показаний, не дожидаясь нормализации периферической крови, иначе процесс может выйти из-под контроля.
Цитозар с осторожностью применяют у больных с предшествующей лекарственной миелодепрессией.
У больных с нарушениями функции печени и/или почек препарат следует применять с осторожностью и в сниженных дозах.
У всех пациентов, получающих Цитозар, необходим периодический контроль функции печени и почек.
С целью уменьшения тошноты и рвоты, возникающих на фоне быстрого в/в введения высоких доз препарата и продолжающихся в течение нескольких часов после инъекции, рекомендуют вводить препарат путем длительных инфузий.
При проведении высокодозной терапии не рекомендуют пользоваться растворителем, содержащим бензиловый спирт.
При случайном попадании препарата на кожу этот участок следует промыть проточной водой с мылом.

Передозировка

Не существует антидота, применимого при передозировке.

Лекарственное взаимодействие

При одновременном применении Цитозара и дигоксина отмечается снижение равновесной плазменной концентрации дигоксина и его почечной экскреции, что требует тщательного мониторирования уровня дигоксина. Равновесная плазменная концентрация дигитоксина не меняется.
Между гентамицином и Цитозаром имеется антагонизм в отношении чувствительности штаммов K. pneumoniae.
Существует возможность снижения эффективности фторцитозина при его применении вместе с Цитозаром.
При совместном применении Цитозара и других противоопухолевых препаратов возможно взаимное усиление токсичности и иммуносупрессивных эффектов.
Фармацевтическое взаимодействие.
Цитозар физически несовместим с гепарином, инсулином, метотрексатом, 5-фторурацилом, нафциллином, оксациллином, пенициллином, солу-медролом.

Условия и сроки хранения

Цитозар химически стабилен в растворах 5% декстрозы, 0.2% или 0.9% растворе натрия хлорида в количестве 2 г, 6 г и 8 г на 250 мл в течение 7 дней при температуре -20°C, 4°C и при комнатной температуре.
Препарат в концентрациях 2 мг/мл стабилен в присутствии калия хлорида (50 мэкв/500 мл) в физиологическом растворе или в 5% декстрозе в течение 8 дней.
Цитозар в концентрациях 1 мг/мл и 0.2 мг/мл стабилен в растворах натрия бикарбоната (50 мэкв/л) в 5% декстрозе или 0.24% натрия хлориде в течение 7 дней при температуре 22°C или 8°C.
Цитозар и цефалотин натрий в концентрациях соответственно 1 мг/мл и 0.8 мг/мл стабильны в 5% декстрозе в течение 8 ч.
Цитозар и преднизолон натрий фосфат стабильны в концентрациях соответственно 0.4 мг/мл и 0.2 мг/мл в 5% декстрозе в течение 8 ч.
Цитозар и винкристин в концентрациях соответственно 16 мкг/мл и 4 мкг/мл стабильны в 5% декстрозе в течение 8 ч.