Описание

Пегасис - препарат пегилированного интерферона альфа-2а; противовирусное средство; иммуномодулятор. Подавляет вирусную репликацию в инфицированных клетках и пролиферацию клеток, обладает антипролиферативной активностью. Эффективен в лечении больных хроническим гепатитом С, в т.ч. с компенсированным циррозом печени и с ко-инфекцией ВИЧ-ХГС. Эффективен при лечении пациентов с хроническим гепатитом В (HBeAg-позитивный и HBeAg-негативный хронический гепатит В в фазе репликации).

Фармакологическое действие

Пегасис - препарат пегилированного интерферона альфа-2а; противовирусное средство.
Пегасис синтезируется при конъюгации ПЭГ (бисмонометоксиполиэтиленгликоля) с интерфероном альфа-2а, в результате чего образуется пэгилированный интерферон альфа-2а. Интерферон альфа-2а производится биосинтетическим методом по технологии рекомбинантной ДНК и является производным продуктом клонированного гена человеческого лейкоцитарного интерферона, введенного и экспрессирующегося в клетках E.coli.
Структура ПЭГ непосредственно влияет на клинико-фармакологические характеристики Пегасиса. В частности, размер и степень разветвленности ПЭГ с молекулярной массой 40 кДа определяет показатели всасывания, распределения и выведения Пегасиса.
Интерфероны связываются со специфическими рецепторами на поверхности клеток, запуская сложный внутриклеточный сигнальный механизм и быструю активацию транскрипции генов. Стимулированные интерфероном гены модулируют многие биологические эффекты, включая подавление вирусной репликации в инфицированных клетках, подавление пролиферации клеток и иммуномодуляцию. Так же как интерферон альфа-2а, Пегасис обладает противовирусной и антипролиферативной активностью in vitro.
Пегасис дозозависимо стимулирует продукцию эффекторных белков, таких как неоптерины и 2',5'-олигоаденилатсинтетаза. У здоровых лиц примерно через 3-6 часов после однократного подкожного введения Пегасиса активность 2',5'-олигоаденилатсинтетазы (2',5'-ОАС, маркер противовирусной активности) в сыворотке быстро возрастает. Повышение сывороточной активности 2',5'-ОАС, вызванное применением Пегасиса, сохраняется более 1 недели и превышает таковое после однократного подкожного введения интерферона в дозе 3 или 18 млн.ЕД.
Пегасис в режиме монотерапии обеспечивает более выраженные устойчивые вирусологический, биохимический и гистологический ответы по сравнению с обычной интерферонотерапией (интрон а, роферон а).
В исследованиях нейтрализующие антитела к интерферону образовались только у 1-2% больных, получавших Пегасис в дозе 180 мкг.
У лиц старше 62 лет амплитуда и продолжительность активность 2',5'-ОАС после однократной подкожной инъекции Пегасиса меньше, чем у здоровых лиц более молодого возраста (клиническая значимость этого явления неизвестна).

Хронический гепатит С:
Клинические исследования продемонстрировали эффективность Пегасиса в лечении больных хроническим гепатитом С (ХГС), в том числе, с компенсированным циррозом печени и с ко-инфекцией ВИЧ-ХГС. Пегасис эффективен в качестве моно- или комбинированной терапии с рибавирином (ребетол и др.).
Пегасис обеспечивает полное подавление репликации вируса гепатита С в течение всего 7-дневного междозового интервала. Во всех исследованиях у большинства больных, получавших Пегасис, активность АЛТ в сыворотке нормализовалась или снизилась. Вне зависимости от нормализации АЛТ, определение концентрации вирусной РНК позволяет более надежно оценить эффективность лечения Пегасисом. Снижение уровня РНК HCV при ответе на терапию Пегасисом происходит в 2 фазы. Первая фаза отмечается через 24-36 ч после первой инъекции препарата, второе снижение наступает в течение следующих 4-16 недель у пациентов с устойчивым вирусологическим ответом. Вирусологический ответ представлят собой неопределяемый уровень РНК HCV, устойчивый вирусологический ответ представляет собой отрицательный результат через 24 недели (около 6 месяцев) после окончания лечения.
Определение раннего вирусологического ответа на 12 неделе терапии может прогнозировать достижение устойчивого вирусологического ответа. Пациентам с ранним вирусологическим ответом рекомендуется продолжать лечение до 24-48 недель. У больных, у которых к концу 12-й недели терапии Пегасисом в дозе 180 мкг концентрация HCV РНК не падает ниже предела определения, достижение вирусологической ремиссии при продолжении лечения маловероятно - менее 2% (после получения вирусологических результатов следует решить вопрос об отмене терапии). Однако, у отдельных пациентов с циррозом может быть оправдано продолжение лечения Пегасисом, поскольку гистологический ответ может наступать и в отсутствие вирусологической ремиссии.

Хронический гепатит В:
В режиме монотерапии Пегасис эффективен при лечении взрослых пациентов с хроническим вирусным гепатитом В (подтвежденный по уровню ДНК HBV, повышенному уровню АЛТ и результатам биопсии печени). Монотерапия Пегасисом оказалась эффективнее монотерапии ламивудином (по показателям сероконверсии, снижению ДНК HBV ниже порога определения, нормализации уровня АЛТ).

Фармакокинетика

Фармакокинетику Пегасиса изучали у здоровых добровольцев и у лиц, инфицированных вирусом гепатита С.
После однократного подкожного введения Пегасиса в дозе 180 мкг здоровым лицам, концентрация в сыворотке начинает определяться в пределах 3-6 часов. Через 24-48 часов сывороточные концентрации достигают 80% от максимальных. Всасывание Пегасиса продолжительное, максимальная концентрация в сыворотке отмечается через 72-96 часов. Абсолютная биодоступность Пегасиса составляет 84% и аналогична таковой интерферона альфа-2а. Пегасис обнаруживается преимущественно в кровотоке и внеклеточной жидкости. Объем распределения в равновесном состоянии (Vss) после внутривенного введения составляет 6-14 л. По данным масс-спектрометрии и ауторадиолюминографии Пегасис, помимо пребывания в крови в высоких концентрациях, попадает в ткань печени, почек и костного мозга. После однократного внутривенного введения радиоактивно меченного Пегасиса в головном мозге радиоактивность не обнаруживалась. Биотрансформация представляет собой основной механизм клиренса Пегасиса. Особенности метаболизма Пегасиса изучены не полностью, однако исследования указывают, что главным ораном, осуществляющим выведение Пегасиса или его метаболитов, являются почки. Системный клиренс Пегасиса равняется примерно 100 мл/час, что в 100 раз ниже, чем у интерферона альфа-2а. После внутривенного введения Пегасиса период полувыведения терминальной фазы составляет около 60 часов (у стандартного интерферона - 3-4 часа). После подкожного введения Пегасиса период полувыведения терминальной фазы составляет от 50 до 140 часов.
У больных хроническим гепатитом С через 5-8 недель терапии Пегасисом один раз в неделю сывороточные концентрации становятся в 2-3 раза выше, чем после однократного введения. После 8-й недели лечения дальнейшей кумуляции не происходит. Концентрация Пегасиса в сыворотке поддерживаются в течение недели после введения. Через 48 недель терапии соотношение максимальной и минимальной концентрации составляет около 1.5 - 2.0.
Больные с нарушением функции почек . Влияние почечной недостаточности на фармакокинетику Пегасиса минимально. Фармакокинетические данные, у лиц с клиренсом креатинина в диапазоне от более 100 мл/мл до 20 мл/мин (выраженная почечная недостаточность), не выявили достоверной связи между фармакокинетикой Пегасиса и клиренсом креатинина. У лиц с наиболее выраженной почечной недостаточностью Пегасис вызывал гораздо менее выраженное повышение активности ОАС. Переносимость Пегасиса и нежелательные явления после его однократного подкожного введения в дозе 90 мкг пациентам с поражением почек были такими же, как у здоровых лиц; их частота при почечной недостаточности повышалась незначительно. Нежелательные явления и лабораторные отклонения, отмеченные в ходе исследования, соответствовали тем, которые ожидаются при лечении непегелированным интерфероном.
Пол. Фармакокинетические показатели после однократного подкожного введения Пегасиса здоровым лицам женского и мужского пола были сопоставимыми.
Больные пожилого и старческого возраста . У лиц старше 62 лет всасывание Пегасиса после однократного подкожного введения в дозе 180 мкг было замедленным, но таким же продолжительным, как и у здоровых лиц более молодого возраста (Тмакс у пожилых - 115 часов, у молодых - 82 часа). Площадь под кривой "концентрация - время" (AUC) умеренно увеличивалась (1663 и 1295 нг * час/мл, соответственно), но максимальные концентрации в двух возрастных группах были одинаковыми (9.1 и 10.3 нг/мл). С учетом данных по экспозиции к препарату, фармакодинамическому ответу и переносимости, модификация дозы у пациентов старческого возраста не требуется.
Больные с циррозом и без цирроза . Фармакокинетика Пегасиса у здоровых лиц и больных гепатитом С одинакова. У больных с компенсированным циррозом экспозиция к препарату и фармакокинетические характеристики были такими же, как у больных без цирроза.

Показания

• хронический гепатит С без цирроза или с компенсированным циррозом (класс А по шкале Чайлд-Пью) у взрослых (монотерапия или комбинация с рибавирином);
• HBeAg-позитивный и HBeAg-негативный хронический гепатит В в фазе репликации, с признаками воспаления, без цирроза или с компенсированным циррозом.

Режим дозирования

Стандартный режим дозирования Пегасиса:
Рекомендованная доза Пегасиса составляет 180 мкг один раз в неделю подкожно, в область передней брюшной стенки или бедра, в течение 48 недель. Концентрация Пегасиса в сыворотке снижается при его подкожном введении в область плеча.
При хроническом гепатите В (HBeAg-позитивном и HBeAg-негативном) вводят 180 мкг Пегасиса 1 раз в неделю в течение 48 недель.
При хроническом гепатите С в качестве монотерапии Пегасис вводят 1 раз в неделю, в течение 48 недель, в дозе 180 мкг в неделю.
При комбинированной терапии хронического гепатита С с рибавирином продолжительность терапии и доза рибавирина зависят от генотипа вируса.

Режим дозирования Пегасиса и рибавирина:

* - пациенты с генотипом 4 вируса трудно поддаются терапии и ограниченные данные исследования (n=49) позволяют отнести их к пациентам с генотипом 1 вируса.
Не выявлено преимущества терапии Пегасисом длительностью более 24 недель у больных с генотипом 2 и 3. Результаты исследований генотипов 5 и 6 недостаточны для рекомендаций по режиму дозирования Пегасиса.
При ко-инфекции ВИЧ-ХГС Пегасис вводят по 180 мкг 1 раз в неделю в качестве монотерапии или в комбинации с рибавирином (800 мг), в течение 48 недель независимо от генотипа. Безопасность и эффективность комбинированной терапии с рибавирином в дозе более 800 мг и продолжительностью менее 48 недель не изучена.
Перед введением раствор необходимо осматривать на предмет отсутствия посторонних примесей и изменения цвета.
Пациентов следует тщательно инструктировать о важности правильного хранения и уничтожения использованных материалов и предостерегать от повторного использования любых игл и шприцев.

Особые указания по дозированию Пегасиса (модификация дозы):
Общие . Если модификация дозы требуется из-за клинических или лабораторных реакций средней и тяжелой степени, обычно бывает достаточно снизить дозу Пегасиса до 135 мкг. Однако в некоторых случаях требуется уменьшать дозу до 90 мкг или 45 мкг. После разрешения побочных реакции можно рассмотреть вопрос о повторном увеличении дозы, вплоть до прежней.
Гематологические . Уменьшение дозы Пегасиса рекомендуется при снижении числа нейтрофилов до менее 750 клеток в 1 мкл. У больных с абсолютным числом нейтрофилов менее 500 клеток в 1 мкл лечение Пегасисом следует прервать до тех пор, пока этот показатель не превысит 1000 клеток в 1 мкл. Применение Пегасиса следует возобновить в дозе 90 мкг под контролем числа нейтрофилов. Уменьшение дозы до 90 мкг рекомендуется при снижении числа тромбоцитов до менее 50000 клеток в 1 мкл. У больных с абсолютным числом нейтрофилов менее 25000 клеток в 1 мкл Пегасис нужно отменить совсем.
Связанные с функцией печени . У больных хроническим гепатитом С отмечаются частые колебания повышенной активности функциональных печеночных проб. При лечении Пегасисом, как и другими альфа-интерферонами, в том числе пациентов, находящихся в вирусологической ремиссии, наблюдалось повышение активности АЛТ по сравнению с исходным уровнем. При прогрессирующем повышении АЛТ, по сравнению с показателями до лечения, дозу Пегасиса нужно вначале уменьшить до 90 мкг. Если активность АЛТ продолжает увеличиваться, несмотря на снижение дозы, или сопровождается повышением концентрации билирубина или признаками декомпенсации печеночного процесса, Пегасис следует отменить. У пациентов с хроническим гепатитом В возможно преходящее увеличение уровня АЛТ, иногда превышающее верхнюю границу нормы в 10 раз и которое может свидетельствовать об иммунном клиренсе. Продолжение терапии требует более частого контроля уровня АЛТ. При снижении дозы или временной отмене Пегасиса терапия может быть продолжена или возобновлена после нормализации активности АЛТ.
Почечная недостаточность. Больным с нарушением функции почек коррекции дозы Пегасиса не требуется, но таких пациентов необходимо тщательно наблюдать и снижать дозу в случае возникновения побочных реакций. При терминальной стадии почечной недостаточности рекомендуется снижение дозы Пегасиса до 135 мкг у пациентов, получающих сеансы гемодиализа.
Печеночная недостаточность. Судя по данным о фармакокинетике, переносимости и безопасности, полученным в клинических исследованиях, больным с циррозом печени (класс А по Чайлд-Пью) коррекция дозы Пегасиса не требуется. У больных с декомпенсированным поражением печени применение Пегасиса не изучалось.
Депрессия . При сопутствующей депрессии в легкой степени коррекции дозы не требуется, следует осуществить визит в течение недели, при стабилизации состояния продолжить еженедельное наблюдение, при нормализации состояния - обычный режим наблюдения, при ухудшении - специфическая терапия (антидепрессанты). При средней степени тяжести - снижение дозы до 135 мкг (в некоторых случаях - до 90 мкг), наблюдение в течение недели; при стабилизации состояния - продолжают прием препарата в сниженной дозе, при улучшении состояния и стабильных симптомах в течение 4 недель - обычный график наблюдения и прием препарата в сниженной или первоначальной дозе. При тяжелой депрессии - отмена препарата, консультация психиатра, проведение специфической терапии.
Анемия. Коррекция дозы рибавирина при применении в комбинации с Пегасисом у пациентов с анемией: при содержании гемоглобина менее 10 г/дл, но более 8.5 г/дл (без сопутствующей сердечно-сосудистой патологии) - снижение дозы рибавирина до 600 мг/сут; менее 8.5 г/дл - отмена рибавирина. При снижении уровня гемоглобина на 2 г/дл или более в течение 4 недель терапии у пациентов со стабильным сердечно-сосудистым заболеванием в анамнезе - снижение дозы рибавирина до 600 мг/сут, при содержании гемоглобина менее 12 г/дл через 4 недели, несмотря на снижение дозы - отмена рибавирина. После прекращения приема рибавирина возможно возобновить его прием в дозе 600 мг/сут с последующим повышением до 800 мг/сут под контролем врача. Не рекомендуется увеличивать дозу рибавирина до первоначальной (1000 мг или 1200 мг).
Дети. Безопасность и эффективность Пегасиса у лиц моложе 18 лет не установлены. Раствор для инъекций содержит бензиловый спирт, поэтому Пегасис не следует назначать новорожденным и грудным детям.
Больные старческого возраста . Судя по данным о фармакокинетике, переносимости и безопасности Пегасиса, полученным в клинических исследованиях, больным старческого возраста коррекции дозы не требуется.

Передозировка

Описаны случаи передозировки Пегасиса, заключавшиеся во введении препарата в течение двух дней подряд (без соблюдения недельного интервала) и в ежедневном введении на протяжении одной недели (суммарная доза 1260 мкг в неделю). Каких-либо необычных, серьезных и влияющих на лечение нежелательных явлений не было ни у одного из этих пациентов. В клинических исследованиях при раке почки и хроническом миелолейкозе Пегасис вводили в дозах до 540 и 630 мкг в неделю. Признаками токсичности, ограничивающими дальнейшее применение в этих дозах, были слабость, повышение активности печеночных ферментов и нейтропения, которые могут возникнуть и при лечении обычными интерферонами. Специфический антидот к Пегасису отсутствует. Гемодиализ и перитонеальный диализ неэффективны.

Противопоказания

• гиперчувствительность к альфа-интерферонам, к продуктам жизнедеятельности E. coli, к полиэтиленгликолю или любому другому компоненту Пегасиса;
• аутоиммунный гепатит;
• декомпенсированный цирроз печени (класс В и С по шкале Чайлд-Пью или кровотечение из варикозно расширенных вен);
• гипотиреоз и гипертиреоз;
• декомпенсированный сахарный диабет;
• детский возраст до 3 лет;
• беременность и период лактации;
  

Дополнительно для комбинации Пегасиса с рибавирином:

• гемоглобинопатии (талассемия, серповидноклеточная анемия);
• хроническая почечная недостаточность с клиренсом креатинина менее 50 мл/мин;
• выраженная сердечно-сосудистая патология или ее декомпенсация;
• гиперчувствительность к рибавирину.
  

С осторожностью следует назначать Пегасис:

• сердечно-сосудистые заболевания;
• аутоиммунные заболевания;
• псориаз;
• депрессия в анамнезе;
• содержание в периферической крови нейтрофилов - менее 1500 клеток/мкл; тромбоцитов - менее 90 000 клеток/мкл; гемоглобина - менее 10 г/дл;
• комбинация с миелотоксичными препаратами;
• содержание CD4+ лимфоцитов менее 200 клеток/мкл, или CD4+ менее 100 клеток/мкл, или РНК ВИЧ-1 более 5000 копий/мл у пациентов с ко-инфекцией ВИЧ-ХГС.

Беременность и лактация

Противопоказано назначение Пегасиса при беременности (безопасность при беременности у человека не установлена). При лечении Пегасисом, как и другими альфа-интерферонами, женщинам детородного возраста следует порекомендовать эффективные методы контрацепции.
Неизвестно, выводится ли Пегасис или компоненты препарата с грудным молоком. Поскольку с грудным молоком выводятся многие препараты, необходимо соблюдать осторожность при назначении Пегасиса кормящим матерям. Влияние Пегасиса, попавшего в организм грудного ребенка перорально с молоком матери, не изучалось.
Влияние Пегасиса на фертильность не изучалось. При назначении ПЭГ-интерферона альфа-2а, как и других альфа-интерферонов, самкам обезьян отмечалось удлинение менструального цикла, сопровождавшееся снижением и более поздним наступлением максимальных концентраций 17b-эстрадиола и прогестерона. После отмены Пегасиса менструальный цикл нормализовался.
Влияние ПЭГ-интерферона альфа-2а на фертильность мужчин не изучалось. Однако, введение интерферона альфа-2а в дозах до 25 * 10^6 млн.ЕД/кг в сутки в течение 5 месяцев не влияло на фертильность самцов макак-резус.
Тератогенные эффекты Пегасиса не изучались. Применение интерферона альфа-2а приводило к достоверному увеличению числа спонтанных абортов у макак-резус. У потомства, рожденного в срок, никаких тератогенных эффектов не отмечалось.
Для комбинации Пегасиса с рибавирином:
Назначение рибавирина противопоказано при беременности, а также мужчинам, половые партнерши которых беременны. Терапию рибавирином не следует начинать до получения отрицательного теста на беременность, проведенного непосредственно перед предполагаемым началом терапии. Женщины детородного возраста или мужчины, имеющие половых партнерш детородного возраста, должны быть проинформированы о тератогенных эффектах рибавирина и необходимости проведения эффективной контрацепции (не менее 2 способов) во время лечения и в течение 6 месяцев после окончания терапии. В экспериментальных исследованиях на животных выявлены выраженные тератогенные эффекты и способность вызывать смерть плода.

Побочное действие

При лечении Пегасисом можно ожидать тех же побочных реакций, которые отмечаются при использовании других альфа-интерферонов. Частота и степень тяжести наиболее распространенных реакций при лечении Пегасисом и интерфероном альфа-2а одинакова.
Самые распространенные побочные реакции при лечении Пегасисом в дозе 180 мкг были выражены, как правило, легко или умеренно и купировались без коррекции дозы или отмены препарата.
В клинических исследованиях частота отмены лечения у всех больных, обусловленной нежелательными явлениями и лабораторными нарушениями, составляла 10% как при лечении альфа-интерфероном, так и Пегасисом. Лабораторные отклонения привели к отмене Пегасиса только у 2% больных. Частота отмены Пегасиса у пациентов с циррозом была такой же, как у всех больных в целом.
В клинических исследованиях лечение Пегасисом получили более 1000 пациентов. В таблице приводится побочные реакции, отмеченные у более 10% из 604 больных при лечении Пегасисом в дозе 180 мкг и у 584 больных, получавших альфа-интерферон (ИФН).

Побочные реакции, возникавшие у более 10% больных хроническим гепатитом С в клинических исследованиях Пегасиса:

Побочные реакции, встречавшиеся при лечении Пегасисом с частотой более 2%, но менее 10%, включали: гриппоподобный синдром, озноб, приливы, усиление потливости, боли в грудной клетке, астению, сонливость, недомогание, слабость, тревогу, изменения настроения, нервозность, агрессивность, нарушение памяти, парестезии, тремор, мышечные судороги, боли в шее, нарушение вкуса, нарушение зрения, сухость во рту, кровоточивость десен, язвенный стоматит, снижение массы тела, дерматит, сыпь, сухость кожи, фотосенсибилизацию, конъюнктивит, боли в горле, назофарингит, кашель, одышку, тахикардию, гипотиреоз, снижение либидо.
У пациентов, получавших Пегасис в клинических исследованиях, как и при лечении другими интерферонами, описаны отдельные случаи следующих нежелательных явлений: нарушение функции печени, жировая дистрофия печени, холангит, сердечные аритмии, суицидальная настроенность и суицидальные попытки, периферическая нейропатия, сахарный диабет, аутоиммунные феномены, язвенная болезнь и желудочно-кишечные кровотечения, обратимые реакции со стороны поджелудочной железы (повышение активности амилазы и липазы без болей или с болями в животе), язвы роговицы, инфекции, эндокардит, пневмония, интерстициальная пневмония с летальным исходом, эмболия легочной артерии, кома. Кроме того, при лечении Пегасисом, описаны миозит и кровоизлияние в головной мозг.

Лабораторные показатели:

Гематология . Как и применение других интерферонов, лечение Пегасисом в дозе 180 мкг сопровождалось снижением гематологических показателей, которые, как правило, улучшались после коррекции дозы и возвращались к исходному уровню в пределах 4-8 недель после прекращения терапии. Хотя лечение Пегасисом в дозе 180 мкг сопровождалось небольшим постепенным снижением уровня гемоглобина и гематокрита, модификация дозы Пегасиса по поводу анемии требовалась менее, чем 1% больных, в том числе с циррозом. Терапия Пегасисом сопровождалась снижением как общего числа лейкоцитов, так и абсолютного числа нейтрофилов. В то или иное время терапии Пегасисом снижение абсолютного числа нейтрофилов до уровня менее 500 клеток в 1 мкл отмечалось примерно у 4% пациентов. Применение Пегасиса сопровождается также уменьшением числа тромбоцитов. В клинических исследованиях снижение числа тромбоцитов до уровня менее 50000 клеток в 1 мкл отмечалось примерно у 5% больных, чаще всего у пациентов с циррозом и имевших исходное число тромбоцитов около 75000 клеток в 1 мкл.
Функция щитовидной железы. Лечение Пегасисом сопровождалось клинически значимыми изменениями лабораторных показателей функции щитовидной железы, требовавших клинических мероприятий. Частота этих изменений была такой же, как при лечении другими интерферонами.
Хронический гепатит В (ХГВ):
На протяжении курса терапии и во время наблюдения без лечения профиль безопасности Пегасиса был сходным с таковым при хроническом гепатите С, хотя частота побочных эффектов при хроническом гепатите В была значительно меньше. У 88% пациентов, получавших Пегасис, были отмечены нежелательные явления, по сравнению с 53% пациентов, получавших ламивудин. Серезные нежелательные явления были зарегистрированы у 6% и 4% пациентов, соответственно. У 5% пациентов, получавших Пегасис, и менее чем у 1% пациентов, получавших ламивудин, терапия была отменена из-за нежелательных явлений. Частота отмены Пегасиса у пациентов с циррозом и без цирроза печени была одинаковой.
Хронический гепатит С (ХГС):
У всех больных частота отмены лечения Пегасисом, обусловленная нежелательными явлениями и лабораторными нарушениями, составляет 9% при монотерапии и 13% - при комбинированной терапии Пегасисом и рибавирином в дозе 1000-1200 мг/сут в течение 48 недель. Лабораторные отклонения приводят к отмене моно- и комбинированной теарпии (Пегасис + Рибавирин) только у 1% и 3% больных, соответственно. Частота отмены Пегасиса у пациентов с циррозом печени не отличается от таковой у пациентов без цирроза. При уменьшении длительности комбинированной терапии до 24 недель и снижении дозы рибавирина до 800 мг частота серьезных нежелательных явлений снижалась с 13% до 5%, а необходимость коррекции дозы рибавирина с 39% до 19%.
Ко-инфекция ВИЧ-ХГС :
Профиль безопасности Пегасиса у пациентов с ко-инфекцией ВИЧ-ХГС сходен с таковым у пациентов с хроническим гепатитом С. Данные по применению Пегасиса у пациентов с количеством CD4+ лимфоцитов менее 200 клеток в мкл ограничены. Частота отмены терапии, обусловленной нежелательными явлениями, лабораторными нарушениями и заболеваниями, определяющими СПИД, составила 16% при монотерапии и 15% - при назначении комбинированной терапии Пегасиса с рибавирином (800 мг/сут). У 4% и 3% пациентов, получавших Пегасис и Пегасис + рибавирин, соответственно, терапию пришлось отменить из-за лабораторных отклонений. При проведении комбинированной терапии снижение дозы Пегасиса потребовалось у 39% пациентов, а рибавирина - у 37% пациентов. Серьезные нежелательные явления зарегистрированы у 21% и 17% пациентов с ко-инфекцией, получавших монотерапию и комбинированное лечение Пегасис + рибавирин, соответственно.

Особые указания

Лечение Пегасисом должно проводиться под наблюдением квалифицированного врача, поскольку оно может вызывать умеренные или тяжелые нежелательные явления, требующие уменьшения дозы, временного прерывания или полного прекращения терапии.
До начала лечения Пегасисом всем больным рекомендуется пройти стандартные общие клинические и биохимические анализы крови. В ходе терапии общие клинические анализы крови необходимо повторять каждые 2 недели, а биохимические - каждые 4 недели; периодически следует проводить дополнительные анализы.
Пегасис можно назначать при следующих лабораторных показателях: число тромбоцитов более 90000 клеток в 1 мкл (у больных с циррозом или переходом в цирроз - 75000 клеток в 1 мкл), абсолютное число нейтрофилов (АЧН) более 1500 клеток в 1 мкл, уровень креатинина в сыворотке менее, чем в 1.5 раза выше верхней границы нормы, концентрации ТТГ и Т4 в пределах нормы или функция щитовидной железы адекватно контролируется.
Пегасис назначают с осторожностью больным с исходным числом нейтрофилов менее 1500 клеток в 1 мкл, тромбоцитов - менее 75000 клеток в 1 мкл или имеющим уровень гемоглобина менее 10 г/дл.
Терапии Пегасисом сопутствует снижение как общего числа лейкоцитов, так и абсолютного числа нейтрофилов (АЧН), что обычно происходит в первые 2 недели терапии. В клинических исследованиях дальнейшее снижение форменных элементов отмечалось редко. При снижении АЧН до уровня менее 750 клеток в 1 мкл рекомендуется уменьшить дозу Пегасиса. У больных с АЧН менее 500 клеток в 1 мкл Пегасис следует отменить до тех пор, пока АЧН не повысится до уровня более 1000 клеток в 1 мкл. В клинических исследованиях Пегасиса уменьшение АЧН было обратимым после уменьшения дозы или отмены Пегасиса. Необходимо соблюдать осторожность при назначении Пегасиса в комбинации с другими потенциально миелотоксичными препаратами. Хотя повышение температуры может быть обусловлено гриппоподобным синдромом, часто отмечающимся на фоне интерферонотерапии, необходимо исключать и другие причины лихорадки, особенно у больных с нейтропенией. Серьезные инфекции (бактериальные, вирусные, грибковые), иногда с летальным исходом, описаны при приеме интерферонов альфа, включая Пегасис. Некоторые из них сопровождались развитием нейтропении. При возникновении тяжелых инфекционных осложнений следует отменить терапию Пегасисом и назначить соответствующую терапию.
Лечению Пегасисом сопутствовало снижение числа тромбоцитов, которое после лечения возвращалось к исходному уровню. При снижении числа тромбоцитов до уровня менее 50000 клеток в 1 мкл рекомендуется уменьшить дозу, а при снижении до уровня 25000 клеток в 1 мкл - отменить Пегасис.
Анемия (гемоглобин менее 10 г/дл) встречается у 13% пациентов, получавших Пегасис + рибавирин в дозе 1000 или 1200 мг в течение 48 недель и у 3% больных, получавших комбинированную терапию в течение 24 недель. Максимальное снижение гемоглобина возникает в течение 4 недель с момента назначения рибавирина. Лечение Пегасисом в дозе 180 мкг может сопровождаться небольшим постепенным снижением уровня гемоглобина и гематокрита, коррекция дозы в связи с анемией требуется менее, чем 1% больных, в т.ч. с циррозом.
Лечению Пегасисом могут сопутствовать сердечно-сосудистые реакции, такие как артериальная гипертензия, суправентрикулярные аритмии, боли в грудной клетке и инфаркт миокарда, застойная сердечная недостаточность, поэтому пациентам с сердечно-сосудистыми заболеваниями Пегасис следует назначать с осторожностью. Пациентам с сердечно-сосудистой патологией перед началом терапии рекомендуется делать ЭКГ. В случае ухудшения сердечно-сосудистого статуса терапию следует прервать или отменить. Анемия, вызванная приемом Рибавирина, может усугубить течение сердечно-сосудистых заболеваний.
У больных, получающих Пегасис, могут развиваться тяжелых психические побочные реакции. У пациентов, как ранее страдавших, так и не страдавших психическими заболеваниями, могут возникнуть депрессия, суицидальная настроенность и суицидальные попытки. У больных с депрессией в анамнезе Пегасис следует использовать с осторожностью, при этом врач должен наблюдать пациента на предмет появления признаков депрессии. Еще до начала лечения Пегасисом, врачам следует информировать пациентов о возможности развития депрессии, а пациенты должны немедленно сообщать врачу о любом признаке депрессии; в таких случаях необходимо обратиться за помощью к психиатру и рассмотреть вопрос о целесообразности отмены терапии.
Безопасность и эффективность применения Пегасиса у пациентов с декомпенсированной патологией печени не установлены, поэтому назначать Пегасис этим больным не рекомендуется. Если в ходе применения Пегасиса развиваются признаки печеночной декомпенсации, его следует отменить.
У больных вирусным гепатитом С, получающих лечение Пегасисом или Пегасисом с рибавирином, в том числе, у пациентов, находящихся в вирусологической ремиссии, наблюдалось повышение активности АЛТ по сравнению с исходным уровнем. Если активность АЛТ продолжает увеличиваться, несмотря на снижение дозы, или сопровождается повышением концентрации билирубина или признаками декомпенсации процесса в печени, Пегасис следует отменить.
При хроническом гепатите В рекомендуется более частый контроль функции печени. Обострение заболевания встречается нередко и сопровождается как преходящим, так и значительным повышением уровня АЛТ. Внезапное повышение АЛТ при терапии Пегасисом у пациентов с гепатитом В ассоциируется с легкими изменениями других лабораторных показателей без признаков декомпенсации функции печени.
У пациентов с ко-инфекцией ВИЧ-ХГС и выраженным циррозом, получающих высокоактивную антиретровирусную терапию при комбинированной терапии альфа-интерферонами с рибавирином, включая Пегасис, повышен риск развития фатальной печеночной недостаточности. Необходимо тщательно контролировать клинический статус и функцию печени. В случае развития декомпенсации функции печени терапию следует отменить.
Лечение Пегасисом может сопровождаться развитием язвенного и ишемического колита в течение 12 недель с момента начала терапии. При появлении соответствующего симптомокомплекса: боли в животе, кровь в кале, лихорадка Пегасис должен быть немедленно отменен. При лечении Пегасисом и рибавирином в редких случаях отмечался панкреатит, иногда с летальным исходом. При развитии симптомов панкреатита терапию следует отменить.
При введении Пегасиса могут развиваться анафилактоидные реакции. В таких случаях Пегасис отменяют и немедленно назначают соответствующую медикаментозную терапию (например, адреналин п/к, преднизолон или дексаметазон, клемастин в/м). Преходящая сыпь не требует отмены терапии.
При лечении альфа-интерферонами наблюдались случаи обострения аутоиммунных заболеваний, поэтому у пациентов с аутоиммунными заболеваниями Пегасис следует применять с осторожностью.
При лечении альфа-интерферонами, в т.ч. Пегасис, описано нарушение функции щитовидной железы или ухудшение течения имеющихся заболеваний щитовидной железы - гипотиреоза или гипертиреоза. Если нарушения функции щитовидной железы не поддаются адекватной коррекции, необходимо отменить препарат.
При лечении Пегасисом, как и другими интерферонами, отмечались случаи гипо- и гипергликемии. При нарушении гликемического профиля или декомпенсации имеющегося сахарного диабета терапию Пегасисом или комбинацией Пегасиса и рибавирина не назначают, а вслучае развития во время лечения - отменяют.
Применению альфа-интерферонов сопутствовало обострение псориаза. Больным псориазом Пегасис следует назначать осторожно, а при обострении заболевания рассмотреть вопрос об отмене Пегасиса.
В ходе терапии Пегасисом и альфа-интерферонами описана легочная симптоматика: одышка, легочные инфильтраты, пневмония, пневмонит, в том числе, с летальным исходом. При наличии персистирующих или нарастающих легочных инфильтратов или нарушения функции легких Пегасис следует отменить.
В редких случаях после лечения альфа-интерферонами описана офтальмологическая патология, включая кровоизлияния в сетчатку, экссудаты, окклюзию артерий или вен сетчатки. Любой пациент, предъявляющий жалобы на ухудшение остроты или сужение полей зрения должен пройти офтальмологическое обследование.
Как и при лечении другими альфа-интерферонами, у некоторых пациентов в ходе терапии Пегасисом отмечалось выраженное повышение уровня триглицеридов в сыворотке. Прежде чем корректировать дозу, необходимо начать диетические мероприятия или назначить медикаментозную терапию, с учетом концентрации триглицеридов натощак. После отмены Пегасиса гипертриглицеридемия быстро исчезает.
Пегасис не предназначен для использования у новорожденных и грудных детей. Описаны редкие случаи летальных исходов у новорожденных и грудных детей, связанным с чрезмерным воздействием бензилового спирта. Количество бензилового спирта, которое вызывает у новорожденных и грудных детей явления токсичности или побочные действия, неизвестно.
Перед введением раствор Пегасиса, если это позволяет форма выпуска и упаковка, необходимо осматривать на предмет посторонних примесей и изменения цвета.
Если Пегасис используется амбулаторно, больному необходимо выдать устойчивый к проколам иглой контейнер для хранения использованных шприцев и игл. Больных следует тщательно инструктировать о важности правильного хранения и уничтожения использованных материалов и предостерегать от повторного использования любых игл и шприцев. Заполненный контейнер следует уничтожать в соответствии с указаниями врача.

Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами:
Больных, у которых развивается головокружение, сонливость, спутанность сознания и слабость, следует предостеречь от вождения автомобиля или работы с машинами и механизмами.

Лекарственное взаимодействие

Нельзя смешивать Пегасис с другими препаратами (фармацевтически несовместим с другими лекарственными средствами).
В клинических исследованиях по комбинированной терапии Пегасисом и рибавирином фармакокинетического взаимодействия между этими препаратами не отмечалось. Пегасис не влияет на распределение и клиренс рибавирина.
Альфа-интерфероны могут повлиять на процессы окислительного метаболизма, снижая активность ферментов цитохрома Р450. Однако у здоровых мужчин подкожное введение Пегасиса в дозе 180 мкг 1 раз в неделю в течение 4 недель не оказывало влияния на фармакокинетику мефенитоина, дапсона, дебризохина и толбутамида; вероятно лечение Пегасисом не влияет на метаболическую активность in vivo изоферментов CYP3А4, CYP2С9, CYP2С19 и CYP2D6.
Отмечалось увеличение площади под кривой "концентрация-время" теофиллина, являющегося маркером активности изофермента CYP1А2, примерно на 25%. Пегасис является умеренным ингибитором активность изофермента CYP1А2. У больных, одновременно получающих теофиллин и Пегасис, необходимо контролировать концентрации теофиллина в сыворотке.
Терапия Пегасисом 180 мкг/неделю сопровождалась увеличением средних уровней метаболитов метадона на 10-15%, клиническое значение этого взаимодействия не определено, рекомендуется тщательно контролировать симптомы интоксикации метадоном.
Не выявлено взаимодействия между рибавирином и нуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы (ламивудин, зидовудин, ставудин).
Рибавирин увеличивает выведение диданозина и его активного метаболита (дидеоксиаденозин 5-трифосфат), что может приводить к развитию фатальной печеночной недостаточности, периферической невропатии, панкреатита, симптоматического лактатацидоза.

Условия и сроки хранения

Хранить при температуре 2-8°С, в защищенном от света месте. Транспортировку осуществляют при той же температуре.
Не замораживать, не встряхивать. Хранить в недоступном для детей месте.
Срок годности: 2 года. Не следует использовать по истечении срока годности, указанного на упаковке.

Условия отпуска из аптек : отпускается по рецепту.