Фармакологическое действие
Ивабрадин — кардиологическое средство, открывающее новый фармакотерапевтический класс. Ивабрадин оказывает влияние исключительно на ЧСС. Ивабрадин действует путем селективного и специфического ингибирования f-каналов синусового узла сердца, контролирует спонтанную диастолическую деполяризацию синусового узла и снижает ЧСС. Ивабрадин действует только на уровне синусового узла и не влияет на внутрипредсердную, атриовентрикулярную  внутрижелудочковую проводимость, сократительность миокарда и реполяризацию желудочков.  Ивабрадин не изменяет показатель QT-корригированный. Ивабрадин также может взаимодействовать с h-каналами сетчатки, которые по структуре сходны с f-каналами синусового узла сердца. Это может приводить к временному нарушению световосприятия вследствие снижения реакции сетчатки на яркие световые стимулы. Триггерные факторы (резкая смена освещения), частичное ингибирование h-каналов обуславливают возможность развития фотопсии (нежелательных транзиторных нарушений зрения в ограниченной зоне визуального поля). Основной фармакодинамической особенностью ивабрадина у людей является специфическое снижение исключительно ЧСС. При применении обычной рекомендованной дозы (5 или 7,5 мг 2 раза в сутки) отмечается снижение ЧСС приблизительно на 10 ударов в 1 мин (в зависимости от исходной ЧСС) в состоянии покоя и при нагрузке. Это уменьшает работу сердца и снижает потребление кислорода миокардом. Антиангинальная и антиишемическая эффективность препарата Кораксан доказана в четырех рандомизированных слепых плацебо-контролируемых исследованиях (2 сравнительно с плацебо и по 1 с атенололом и амлодипином). В этих исследованиях принимали участие 3222 пациента со стабильной стенокардией, из которых 2168 получали ивабрадин. Уже после 3–4 нед лечения ивабрадином в дозе по 5 мг 2 раза в сутки была доказана его эффективность (по показателям тестов с физической нагрузкой). Дополнительные преимущества ивабрадина в дозе 7,5 мг 2 раза в сутки, доказаны в контролируемом сравнительном исследовании с атенололом. После 1 мес лечения ивабрадином в дозе 5 мг 2 раза в сутки продолжительность теста с физической нагрузкой в междозовом периоде увеличилась на 1 мин. Доза ивабрадина была повышена до 7,5 мг 2 раза в сутки, через 3 мес применения отмечалось дальнейшее увеличение продолжительности нагрузки еще приблизительно на 25 с. В этом исследовании антиангинальные и антиишемические преимущества ивабрадина были подтверждены на пациентах в возрасте 65 лет и старше. Эффективность применения ивбрадина в дозах 5 мг и 7,5 мг 2 раза в сутки была постоянной во всех исследованиях по всем параметрам (общая продолжительность нагрузки, время до развития приступа стенокардии, время до развития депрессии сегмента ST на 1 мм) и сопровождалось уменьшением количества приступов стабильной стенокардии приблизительно на 70%. Режим дозирования ивабрадина 2 раза в сутки обеспечивал стабильное эффективное действие в течение 24 ч. Эффективность ивабрадина подтверждена в исследованиях, которые длились 3–4 мес. Во время лечения не отмечали случаев фармакологической толерантности (потери эффективности), или эффекта «отмены» после внезапного прекращения лечения. Антиангинальный и антиишемический эффекты ивабрадина сопровождались дозозависимым снижением ЧСС и возможным уменьшением двойного произведения (ДП), в покое и во время физической нагрузки (ДП — показатель, отображающий потребность миокарда в кислороде, ДП = ЧСС · систолическое АД). Влияние ивабрадина на АД и периферическое сопротивление сосудов было минимальным и клинически незначительным. Исследования ивабрадина с участием 713 пациентов на протяжении 1 года подтвердило снижение ЧСС и продемонстрировало отсутствие влияния ивабрадина на метаболизм глюкозы и липидов. Исследования доказали антиишемическую и антиангинальную эффективность ивабрадина у пациентов, страдающих сахарным диабетом. Профиль безопасности ивабрадина в данной популяции не отличался от профиля безопасности в популяции в целом. Клинические исследования доказали антиангинальную эффективность ивабрадина, обусловленную эксклюзивным уменьшением ЧСС при отсутствии негативного влияния на сократительную способность и проводимость миокарда. Высокая клиническая эффективность и переносимость обуславливают особую целесообразность применения ивабрадина у пациентов с ограничениями или противопоказаниями к применению β-адреноблокаторов. После перорального применения ивабрадин быстро высвобождается, хорошо растворяется (>10 мг/мл). Ивабрадин быстро и почти полностью всасывается. Максимальная концентрация в плазме крови достигается приблизительно через 1 ч. Биодоступность ивабрадина составляет приблизительно 40%. Употребление пищи не влияет на скорость абсорбции и концентрацию ивабрадина. Приблизительно 70% ивабрадина связывается с протеинами плазмы крови. Максимальная концентрация в плазме крови при длительном применении препарата в рекомендованной начальной дозе 5 мг 2 раза в сутки составляет приблизительно 22 нг/мл. Средняя концентрация в плазме крови в стадии стабильной концентрации — 10нг/мл. Ивабрадин экстенсивно метаболизируется в печени и кишечнике путем окисления системой цитохромов P450 3A4 (CYP 3A4). Основным активным метаболитом ивабрадина является его N-десметилированный дериват (S18 982), его концентрация составляет 40% концентрации ивабрадина гидрохлорида, и он имеет такие же фармакокинетические и фармакодинамические свойства. Основной активный метаболит также метаболизируется системой цитохромов CYP 3A4. Ивабрадин имеет низкое сродство к CYP 3A4, не активирует и не ингибирует его, таким образом, достоверно не будет изменять метаболизм CYP 3A4 или его концентрацию в плазме крови. И, наоборот, ингибиторы и стимуляторы CYP 3A4 могут значительным образом повлиять на концентрацию ивабрадина в плазме крови. Период полувыведения ивабрадина — 2 ч, эффективный период полувыведения — 11 ч. Общий клиренс ивабрадина — 400 мл/мин. Почечный клиренс ивабрадина — 70 мл/мин. Экскреция метаболитов и незначительного количества неизмененного активного вещества происходит в равной мере с мочой и калом. Приблизительно 4% активного вещества выводится с мочой в неизмененном виде. Кинетика ивабрадина для доз 0,5–24 мг является линейной. Анализ соотношения фармакокинетика/фармакодинамика продемонстрировал линейную зависимость снижения ЧСС от повышения концентрации ивабрадина и его активного метаболита в плазме крови для доз 15–20 мг. Высокая концентрация ивабрадина в плазме крови может быть обусловлена его применением в комбинации с сильными ингибиторами CYP 3A4, что может привести к значительному снижению ЧСС; риск снижается при использовании с умеренными ингибиторами CYP 3A4.

Показания
Симтоматическое лечение хронической стабильной стенокардии у пациентов с нормальным синусовым ритмом и с противопоказаниями или ограничениями к применению β-адреноблокаторов.

Режим дозирования
Перорально. Назначается взрослым 2 раза в сутки, утром и вечером во время еды. Таблетку препарата Кораксан 5 мг можно делить; таблетки 7,5 мг не разделяют. Рекомендованная начальная доза ивабрадина составляет 5 мг 2 раза в сутки (1 таблетка препарата Кораксан 5 мг 2 раза в сутки). После 3–4 нед лечения при необходимости дальнейшего уменьшения ЧСС дозу можно повысить до 7,5 мг 2 раза в сутки (по 1 таблетке препарата Кораксан 7,5 мг 2 раза в сутки). Если в период лечения ЧСС становится менее 50 ударов в 1 мин или пациент ощущает симптомы, являющиеся следствием брадикардии, необходимо снизить дозу препарата методом титрования, включая возможность применения ивабрадина в дозе 2,5 мг 2 раза в сутки (1/2 таблетки препарата Кораксан 5 мг 2 раза в сутки). Максимальная рекомендованная терапевтическая суточная доза ивабрадина — 15 мг. В случае сохранения ЧСС менее 50 ударов в минуту применение препарата прекращают. Применение препарата Кораксан 5 мг у пациентов пожилого возраста, пациентов с сердечной недостаточностью, хронической почечной и печеночной недостаточностью легкой и средней тяжести, сахарным диабетом, БА — не требует коррекции дозы.

Побочное действие
Нарушения зрения (>1/10) - Фотопсии (световые вспышки, возникающие перед глазами — усиленная яркость в визуальном поле), наблюдаются приблизительно у 14,5 % пациентов и носят транзиторний характер. Фотопсии обычно инициируются внезапными изменениями интенсивности освещения и возникают на протяжении первых 2 мес лечения. Обычно фотопсии незначительно или умеренно выражены и спонтанно проходят во время лечения у 77,5% пациентов или после прекращения лечения. Менее чем у 1% пациентов развитие офтальмологической симптоматики требует прекращения лечения. Нечеткость зрения (>1/100, <1/10).
Со стороны сердечно-сосудистой системы (>1/100, <1/10) - Брадикардия. У 3,3% пациентов возможно возникновение брадикардии в первые 2–3 мес лечения. У 0,5% пациентов отмечается тяжелая форма брадикардии (ЧСС менее 40 ударов в минуту);  - АV-блокада I степени. - Желудочковая экстрасистолия. Очень редко возможно возникновение (>1/1000, < 1/100) усиленного сердцебиения и наджелудочковой экстрасистолии.
Со стороны ЖКТ Редко (>1/1000, <1/100) возможно возникновение тошноты, запора или диареи.
Со стороны ЦНС Возможно возникновение (>1/100, <1/10) головной боли (в первые месяцы применения), головокружения (достоверно связано с брадикардией).
Со стороны лабораторных показателей редко(>1/1000, <1/100) возможно повышение уровня креатинина и мочевой кислоты в плазме крови, эозинофилия.
Другие проявления (>1/1000, < 1/100) Судороги, диспноэ.

Противопоказания
Повышенная чувствительность к ивабрадину или прочим компонентам препарата; брадикардия (ЧСС в покое менее 60 ударов в минуту); кардиогенный шок; тяжелая печеночная недостаточность; синдром слабости синусового узла; синоатриальная блокада; наличие у пациента искусственного водителя ритма; AV-блокада III степени; комбинация с ингибиторами CYP 3A4 сильного и умеренного действия (противогрибковые препараты — производные азола /кетоконазол и др./, макролидные антибиотики /кларитромицин, эритромицин для перорального применения, джозамицин, телитромицин/, противовирусные препараты /нелфинавир, ритонавир/ и нефазодон);  период беременности и кормления грудью; острый инфаркт миокарда и нестабильная стенокардия (в связи с отсутствием клиническитх данных); выраженная гипотензия — АД менее 90/50 мм рт. ст. (в связи с недостаточным количеством клинических данных); сердечная недостаточность III-IV функциональных классов по NYHA (в связи с отсутствием клинических данных).

Передозировка
Может привести к брадикардии. Лечение симптоматическое. В случае возникновения брадикардии с нарушением гемодинамических показателей рекомендовано применение в/в в-стимулирующих средств, таких как изопреналин. В крайне тяжелых случаях следует рассмотреть вопрос о временном использовании электрокардиостимулятора.

Особые указания
Пациенты с сахарным диабетом, БА должны придерживаться тех же рекомендаций относительно способа применения и дозирования, как и другие пациенты. Принимая во внимание ограниченное количество пациентов в возрасте 75 лет и старше, принимавших участие в исследованиях ивабрадина, лечение таких больных начинают с дозы 2,5 мг (1/2 таблетки препарата Кораксан 5 мг) 2 раза в сутки. При необходимости дальнейшего уменьшения ЧСС дозу можно повысить методом титрования. Ивабрадин нельзя назначать для предупреждения возникновения и лечения аритмий. Если во время лечением ивабрадином у пациента возникает тахиаритмия (вентрикулярная или суправентрикулярная), лечение ивабрадином нецелесообразно. Ивабрадин не рекомендуется назначать пациентам с фибрилляцией предсердий и другими видами аритмий, которые нарушают функцию синусового узла. При лечении ивабрадином необходимо регулярное наблюдение за состоянием пациента с целью исключения возможности развития мерцательной аритмии (пароксизмальной или постоянной) и при необходимости проведение ЭКГ исследования. Пациентам с AV-блокадой II степени назначение ивабрадина не рекомендуется. Не рекомендуется назначать ивабрадин пациентам с ЧСС<60 уд/мин в состоянии покоя. Если во время лечения ЧСС становится меньше 50 ударов в минуту, или пациент ощущает симптомы, которые являются следствием брадикардии (головокружение, слабость, гипотензия), необходимо снизить дозу методом титрования, включая возможность применения ивабрадина в дозе 2,5мг (1/2 таблетки препарата Кораксан 5мг) 2 раза в сутки. В случае сохранения ЧСС ниже 50 ударов в минуту применение ивабрадина необходимо прекратить. Исследование у пациентов с сердечной недостаточностью (фракция выброса левого желудочка 30–45%) продемонстрировали, что ивабрадин не имеет отрицательного влияния на фракцию выброса у таких пациентов.  С осторожностью применять у пациентов с бессимптомной дисфункцией левого желудочка, и пациентам с сердечной недостаточностью II функционального класса по NYHA (в связи с отсутствием достаточного количества данных). Механизм действия ивабрадина обуславливает его влияние на функцию сетчатки. На сегодня нет данных относительно токсического действия ивабрадина на сетчатку глаза при применении ивабрадина на протяжении года. Данных относительно более продолжительного применения ивабрадина на данное время нет. В случае появления непредвиденных (см. раздел ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ) нарушений со стороны сетчатки лечение необходимо прекратить. С осторожностью назначать пациентам с пигментным ретинитом.  Ивабрадин не рекомендуется назначать пациентам сразу после перенесенного инсульта (в связи с отсутствием клинических данных). Ивабрадин не рекомендуется назначать детям и подросткам, поскольку исследования с участием такой группы пациентов не проводились. В состав препарата входит лактоза, поэтому не следует назначать его пациентам со врожденной непереносимистю галактозы, синдромом мальабсорбции глюкозы и галактозы, недостаточностью лактазы Лаппа. Ивабрадин не рекомендуется применять с блокаторами кальциевых каналов, которые уменьшают ЧСС (верапамил или дилтиазем). Данных относительно опасности применения ивабрадина в исследованиях по нитратам короткого и продолжительного действия, дигидропиридиновыми блокаторами кальциевых каналов (амлодипин) нет. Ивабрадин следует назначать с осторожностью пациентам с гипотензией легкой и умеренной степени тяжести (в связи с отсутствием достаточного количества данных). Сообщений относительно риска развития тяжелой брадикардии при восстановлении синусового ритма вследствие проведения фармакологической кардиоверсии у больных, которые лечились ивабрадином, не было. Несмотря на это, в связи с отсутствием достаточного количества данных не рекомендуется проведение DC-кардиоверсии раньше, чем через 24 ч после последнего приема ивабрадина. Ивабрадин не рекомендуется применять у больных с врожденным синдромом удлинения интервала Q–T и больным, которые принимают препараты, удлиняющие интервал Q–T. В случае необходимости назначения ивабрадина таким пациентам необходимо периодически проводить мониторинг ЧСС и интервала Q–T. Пациенты с печеночной недостаточностью легкой степени тяжести не нуждаются в коррекции дозы. С осторожностью назначают ивабрадин пациентам с умеренно выраженной печеночной недостаточностью. Пациенты с клиренсом креатинина >15 мл/мин не нуждаются в коррекции дозы. Ивабрадин следует с осторожностью назначать пациентам с клиренсом креатинина <15 мл/мин (в связи с отсутствием достаточного количества данных). Не выявлено негативного влияния ивабрадина на способность к управлению автотранспортом и работе с механизмами, однако применение ивабрадина может вызывать транзиторные нарушения зрения (появление вспышек света перед глазами или нечеткость зрения), которые обычно инициируются внезапными изменениями интенсивности освещения. Это необходимо принимать во внимание при управлении автотранспортом и работе с механизмами. Синдром отмены препарата не наблюдается.

Лекарственное взаимодействие
Фармакодинамические взаимодействия
Ивабрадин не рекомендуется применять в комбинации с препаратами, которые удлиняют интервал Q–T, а именно: -кардиологические препараты (хинидин, дизопирамид, бепридил, соталол, ибутилид, амиодарон); -прочие препараты, которые удлиняют интервал Q–T (пимозид, зипразидон, сертиндол, мефлохин, галофантрин, пентамидин, цизаприд, эритромицин в/в). Удлинение интервала Q–T, возникающее в результате применения вышеуказанных препаратов, может увеличиваться вследствие урежения ЧСС. Следует применять с осторожностью.
Фармакокинетические взаимодействия
Ингибиторы или стимуляторы цитохрома P450 3A4 (CYP 3A4). Не рекомендуется к применению в комбинации Ингибиторы CYP 3A4 умеренного действия. Одновременное применение ивабрадина и дилтиазема или верапамила не рекомендуется.
Применять с осторожностью
Другие ингибиторы CYP 3A4 умеренного действия (флуконазол и прочие). Лечение ивабрадином может быть начато с дозы 2,5 мг 2 раза в сутки. Необходимо проводить мониторинг ЧСС. Не рекомендуется употребление грейпфрутового сока во время лечения ивабрадином. Грейпфрутовый сок может вызывать увеличение концентрации ивабрадина в плазме крови и усиление эффекта относительно уменьшения ЧСС. Стимуляторы CYP 3A4, такие как рифампицин, барбитураты, фенитоин, трава зверобоя (Hypericum perforatum). Одновременное применение этих препаратов с ивабрадином может привести к уменьшению концентрации ивабрадина, и потому может возникнуть потребность в коррекции дозы ивабрадина.
Другие лекарственные средства
Целевые исследования взаимодействия препаратов продемонстрировали отсутствие каких-либо клинически значимых фармакокинетических или фармакодинамических взаимодействий между ивабрадином и следующими препаратами: ингибиторы ГМГ Ко-A-редуктазы (симвастатин), ингибиторы протонной помпы (омепразол, лансопразол), дигидропиридиновые блокаторы кальциевых каналов (амлодипин, лацидипин), дигоксин и варфарин. Клинические исследования показали возможность применения ивабрадина с ингибиторами АПФ, антагонистами ангиотензина II, диуретиками, нитратами короткого и продолжительного действия, фибратами, пероральными протидиводиабетическими средствами, кислотой ацетилсалициловой и другими антитромботическими препаратами.

Условия и сроки хранения
При температуре 18–25 °C.