Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Кветиапин — атипичный антипсихотический препарат, который оказывет антагонистическое действие в отношении рецепторов нейротрансмитеров головного мозга.
Кветиапин имеет сродство к серотониновым (5HT1A и 5HT2), дофаминовым (D1 и D2), гистаминовым (H1) и адренергическим (α1 и α2) рецепторам; высокое сродство к 5HT2 -рецепторам, чем к D1- и D2-рецепторам.
Кветиапин имеет также высокое сродство к гистаминергическим (H1) и α1 -адренергическим рецепторам и более низкое к α2 -рецепторам, при этом не имеет заметного сродства к мускариновым холинергическим или бензодиазепиновым рецепторам.
Механизм действия кветиапина, как и других антипсихотичних средств, не известный.
Сонливость при действии кветиапина можно объяснить его высоким сродством к гистаминовым (H1)-рецепторам.
Аналогично ортостатическую гипотензию во время приема кветиапина можно объяснить его высоким сродством к α1 -адренергическим рецепторам.

Фармакокинетика

После приема внутрь кветиапин быстро всасывается в ЖКТ. Максимальная концентрация в плазме крови отмечается через 1,5 ч. Прием пищи влияет на биодоступность кветиапина.
Кветиапин широко распределяется в организме; его кажущийся объем составляет 10±4 л/кг. В терапевтических концентрациях 83% препарата связывается с белками плазмы крови.
Клинические исследования показали, что кветиапин эффективный при применении его 2 раза в сутки. Несмотря на то что время полувыведения кветиапина составляет почти 7 ч, данные позитронно-эмиссионной томографии показывают, что занятость 5HT2 и D2 -рецепторов поддерживается до 12 ч после одноразового приема кветиапина.
Кветиапин в значительной мере метаболизируется в печени; основные пути его биотрансформации — сульфоокисление и окисление.
In vitro показано, что основным ферментом метаболизма кветиапина, опосредованного цитохромом P450, есть CYP 3A4. Основные метаболиты, которые образовываются в организме, не имеют важной фармакологической активности.
После приема внутрь разовой дозы 14C-меченного кветиапина ≤5% принятого количества выводится в неизмененном виде; это свидетельствует о глубоком метаболизме кветиапина. Приблизительно 73% радиоактивности выводится с мочой и 21% с калом.
Фармакокинетика кветиапина линейная в терапевтическом диапазоне доз и существенным образом не зависит от пола или расы.
Средний клиренс кветиапина у лиц пожилого возраста приблизительно на 30–50% ниже, чем у взрослых пациентов в возрасте 18–65 лет.
При тяжелой почечной недостаточности (клиренс креатинина ≤30 мл/мин/1,73 м2) и печеночной недостаточности (алкогольный цирроз) средний клиренс кветиапина снижен приблизительно на 25%.

Показания

Острый и хронический психоз, в том числе шизофрения. Острые маниакальные эпизоды при биполярных нарушениях.

Режим дозирования

Кетилепт следует принимать 2 раза в сутки во время еды или независимо от приема пищи.
Взрослые .Суммарная суточная доза в первые 4 дня терапии составляет 50 мг (1-й день), 100 мг (2-й день), 200 мг (3-й день) и 300 мг (4-й день). Начиная с 4-го дня обычная эффективная суточная доза Кетилепта составляет 300 мг. В зависимости от клинической реакции и переносимости каждого пациента дозу можно корректировать в пределах от 150 до 750 мг/сут. Безопасность суточных доз 800 мг в клинических исследованиях не оценивалась.
Для лечения острых маниакальных эпизодов при биполярных нарушениях: суммарная суточная доза в первые 4 дня терапии составляет 100 мг (1-й день), 200 мг (2-й день), 300 мг (3-й день) и 400 мг (4-й день). С 6-го дня возможно повышение дозы не более 200 мг/сут до достижения максимальной (800 мг/сут). В зависимости от клинической реакции и переносимости каждого пациента дозу можно корректировать в пределах от 200 до 800 мг/сут. Обычная эффективная доза находится в пределах от 400 до 800 мг/сут.
Пациенты пожилого возраста. Как и другие антипсихотические препараты, Кетилепт следует применять с осторожностью у пациентов пожилого возраста, особенно в начале курса лечения.
Пациентам пожилого возраста рекомендуется сначала назначать препарат в дозе 25 мг/сут, а потом повышать дозу на 25–50 мг/сут до достижения эффективной дозы, которая обычно более низкая, чем у пациентов молодого возраста.
Как было показано в клинических исследованиях, клиренс кветиапина при пероральном введении может снижаться на 30–50% у пациентов в возрасте ≥65 лет, что иногда может требовать изменения дозы.
Как и пациентам пожилого возраста, медленный подбор дозы и сниженные дозы рекомендуются ослабленным пациентам или предрасположенным к гипотензивным реакциям.
Дети и подростки . Эффективность и безопасность кветиапина у детей и подростков не установлена.
При нарушение функции почек . Несмотря на 25% снижение клиренса кветиапина после перорального применения препарата у больных с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина 10–30 мл/мин/1,73 м 2), в клинических исследованиях было показано, что у пациентов с нормальной функцией почек и пациентов с заболеваниями почек, уровни препарата в плазме крови после приема равных доз кветиапина не отличались. Поэтому нет необходимости изменять дозу Кетилепта.
Нарушение функции печени . Кветиапин в значительной мере метаболизируется в печени; его клиренс у пациентов с заболеваниями печени на 25% ниже, чем при нормальной функции печени. Поэтому при диагностированном нарушении функции печени, особенно в начале курса лечения, может возникнуть необходимость в изменении дозы препарата.
Рекомендуется начинать лечение с 25 мг препарата в сутки, потом каждый день повышать дозу на 25–50 мг до достижения эффективной дозы, в зависимости от клинической реакции пациента и индивидуальной переносимости.
Поддерживающая терапия . Несмотря на отсутствие достаточных данных о возможной продолжительности лечения кветиапином больных шизофренией, эффективность поддерживаемой терапии другими антипсихотическими средствами установлена. Поэтому рекомендуется продолжать прием Кетилепта таким пациентам; для поддержания ремиссии целесообразно применять наиболее низкую дозу. Пациентов следует периодически обследовать с целью определения необходимости поддерживающей терапии.
Возобновление прерванного курса лечения у пациентов, ранее получавших кветиапин. Если необходимо возобновить лечение Кетилептом у пациентов, ранее прервавших терапию кветиапином, рекомендуется следующее: при возобновлении терапии менее чем через 1 нед после отмены Кетилепта, прием препарата можно продолжать в дозе, использовавшейся для поддерживающей терапии. При возобновлении терапии у пациентов, не получавших Кетилепт 1 нед, следует придерживаться правил первичного подбора дозы и установить эффективную дозу за клинической реакцией пациента.
Переход с терапии другими антипсихотическими препаратами . Данные о специфике перехода с других антипсихотических препаратов на кветиапин, а также о сочетанном применении кветиапина с другими антипсихотическими препаратами отсутствуют. Несмотря на то что некоторым больным шизофренией можно немедленно отменить антипсихотическое средство, которое он принимает, большинство пациентов нуждаются в постепенной отмене препарата. Во всех случаях, когда переход с одного препарата на другой требует одновременного применения 2 антипсихотических средств, этот период сочетанного применения следует по возможности сократить.
При переведении больных шизофренией с антипсихотических препаратов продолжительного действия на Кетилепт, его прием следует начинать в момент следующей плановой дозы. Следует периодически оценивать необходимость продолжения терапии препаратом, предназначенным для устранения екстрапирамидних побочных эффектов предыдущего антипсихотического средства продолжительного действия.

Противопоказания.

Кетилепт противопоказан пациентам с повышенной чувствительностью к любому из компонентов препарата.

Побочные эффекты.

Наиболее частые побочные эффекты : сонливость, головокружение, сухость во рту, воздержанная астения, запор, тахикардия, ортостатическая гипотензия и диспепсия.
Как и при терапии другими антипсихотическими препаратами, во время приема кветиапина отмечались: потеря сознания, злокачественный нейролептический синдром, лейкопения, нейтропения и периферические отеки.
Побочные явления, классифицированные по системам организма, возникали: очень часто (1/10); часто (≤1/10 и 1/100); иногда (≤1/100 и 1/1000); редко (≤1/1000); очень редко (≤1/10 000).
Система крови и лимфы: часто — лейкопения; иногда — эозинофилия; очень редко — нейтропения.
Нарушение иммунной системы: иногда — реакции гиперчувствительности.
Обмен веществ: часто — увеличение массы тела, повышение сывороточных трансаминаз (АлАТ, АсАТ); очень редко — гипергликемия, сахарный диабет.
Нарушение функции нервной системы: очень часто — головокружение, сонливость; часто — потеря сознания; иногда — эпилептические приступы.
Нарушение функции сердца: часто — тахикардия.
Сосудистые нарушения: часто — ортостатическая гипотензия.
Нарушение дыхания и функций органов грудной полости и средостения: часто — ринит.
Нарушение функции ЖКТ: часто — сухость во рту, запор, диспепсия.
Нарушение функций репродуктивных органов и молочных желез: редко — приапизм.
Общие нарушения и состояние тканей в месте введения: часто — легкая астения, периферические отеки; редко — злокачественный нейролептический синдром.
Лабораторные исследования: иногда — повышение уровня гамма-ГТ5, триглицеридов после приема пищи, повышение общего ХС. Терапия Кетилептом была связана с небольшим дозозависимым снижением уровня гормонов щитовидной железы, а именно: общего Т4 и свободного Т4. Максимальное снижение общего и свободного Т4 з арегистрировано на протяжении первых 2–4 нед терапии кветиапином без дальнейшего снижения уровня гормонов при продолжительном лечении. Почти во всех случаях прекращения лечения приводило к восстановлению уровней общего Т4 и свободного Т4 н езависимо от продолжительности лечения. Незначительное снижение общего Т3 о тмечалось лишь при высоких дозах. Уровень тироксинсвязывающего глобулина не изменялся и соответственно не наблюдалось повышение уровня ТТГ. При приеме Кетилепта не наблюдалось никаких признаков гипотиреоза.
Как и другие антипсихотические средства, кветиапин может вызвать удлинение интервала Q–Tc.
Описаны также реакции на внезапную отмену препарата.

Особые указания.

Кетилепт следует применять с осторожностью у пациентов с диагностированными сердечно-сосудистыми заболеваниями, сосудистыми заболеваниями головного мозга или другими состояниями, которые приводят к гипотензии. Кетилепт может вызвать ортостатическую гипотензию, особенно в начальный период корректирования дозы; это чаще наблюдается у пациентов пожилого возраста, чем у пациентов молодого возраста.
Как и другие антипсихотические препараты, Кетилепт назначаю т с осторожностью пациентам, которые имеют эпилептические приступы в анамнезе; при этих условиях препарат может значительно снижать порог судорожной готовности (например при болезни Альцгеймера или у лиц в возрасте 65 лет).
Кетилепт, как и другие антипсихотические средства, при продолжительном применении может вызвать позднюю дискинезию. В случае возникновения признаков и симптомов поздней дискинезии следует рассмотреть вопрос о снижении дозы или отмене Кетилепта.
Злокачественный нейролептический синдром — потенциально опасное состояние, которое очень редко возникает при лечении антипсихотическими препаратами. К его клиническим проявлениям относятся повышение температуры, изменение психического состояния, ригидность мышц, нестабильность вегетативных функций (колебание ЧСС и АД, потливость, аритмия), а также повышение уровня КФК. В таких случаях Кетилепт следует отменить и назначить соответствующую терапию.
Симптомы острой отмены , в том числе тошнота, рвота, бессонница, очень редко описанные после резкого прекращения приема антипсихотических препаратов в высоких дозах. Возможны рецидивы симптомов психоза и появление нарушений, связанных с невольными движениями (акатизия, дистония и дискинезия). Поэтому в случае потребности прекращения приема препарата рекомендуется постепенное снижение дозы.
При составлении диеты для пациентов с непереносимостью лактозы следует учитывать, что таблетки, покрытые оболочкой, содержат лактозу соответственно 4,42; 17,05 и 34,1 мг. Этот препарат не следует назначать пациентам с наследственными нарушениями толерантности к галактозе, наследственным дефицитом лактазы или синдромом мальабсорбции глюкозы-галактозы.
Способность влиять на скорость реакции при управлении транспортными средствами или работе с другими механизмами. Вследствие влияния на ЦНС Кетилепт может снижать уровень внимания пациентов. Поэтому на первых этапах лечения, на протяжении индивидуально обусловленного периода времени, следует запретить пациенту руководить механическими транспортными средствами или опасными механизмами. В дальнейшем степень ограничений следует устанавливать для каждого пациента индивидуально.

Лекарственное взаимодействие.

Следует с особой осторожностью назначать Кетилепт сочетанно с другими препаратами, которые действуют на ЦНС.
Сочетанное применение Кетилепта с фенитоином приводит к повышению клиренса кветиапина из плазмы при пероральном применении, поскольку фенитоин индуцирует изофермент 3A4 цитохрома P450. Вследствие объединения кветиапина (по 250 мг 3 раза в сутки) и фенитоина (по 100 мг 2 раза в сутки) в 5 раз повышался средний клиренс кветиапина после перорального применения. Для коррекции симптомов шизофрении у пациентов, получающих одновременно кветиапин и фенитоин, может потребоваться повышение дозы Кетилепта или других индукторов печеночных ферментов (например карбамазепана, барбитуратов, рифампицина или глюкокортикоидов). В этих случаях следует быть осторожными при отличии фенитоина и/или переходе на вальпроат, который не имеет фермент-индуцирующих свойств.
Карбамазепин
При сочетанном применении с карбамазепином значительно повышался клиренс кветиапина. Вследствие такого взаимодействия концентрация Кетилепта в плазме крови может снижаться и возникает необходимость в применении препарата в более высоких дозах.
Следует отметить, что для лечения шизофрении максимальная рекомендуемая суточная доза Кетилепта составляет 750 мг. Продолжительное применение более высоких доз возможно лишь после тщательной оценки соотношения польза/риск для конкретного пациента.
Сочетанное применение с кетоконазолом (по 200 мг/сутки на протяжении 4 дней), сильным ингибитором фермента цитохрома P450 3A, после перорального приема снижало клиренс кветиапина на 84%, вследствие чего концентрация кветиапина в плазме крови повышалась в среднем на 235%. Поэтому необходимо быть осторожными при одновременном применении Кетилепта и кетоконазола и других ингибиторов цитохрома P450, азоловых противогрибковых препаратов и макролидных антибиотиков (например итраконазола, флуконазола и еритромицина); необходимое соответствующее снижение дозы кветиапина.
Ежедневное регулярное применение циметидина (по 400 мг 3 раза в сутки на протяжении 4 дней) приводило до 20% снижения среднего клиренса кветиапина (по 150 мг 3 раза в сутки) после перорального приема. При одновременном применении Кетилепта с циметидином нет необходимости изменять дозу Кетилепта.
Тиоридазин (по 200 мг 2 раза в сутки) на 65% повышал клиренс кветиапина (по 300 мг 2 раза в сутки) после перорального приема.
Сочетанное применение кветиапина (по 300 мг 2 раза в сутки) с антипсихотическими средствами, такими как галоперидол (по 7,5 мг 2 раза в сутки) или рисперидон (по 3 мг 2 раза в сутки) не изменяло равновесных фармакокинетических параметров кветиапина.
Одновременное применение кветиапина (по 300 мг 2 раза в сутки) с антидепрессантом и ингибитором CYP 3A4 и CYP 2D6 флуоксетином (по 60 мг 1 раз в сутки) или ингибитором CYP 2D6 имипрамином (по 75 мг 2 раза в сутки) не изменяло равновесных фармакокинетических параметров кветиапина.
Влияние Кетилепта на другие лекарственные средства. Многоразовый ежедневный прием кветиапина (до 750 мг/сут в 3 приема) не причиняет клинически значимых изменений клиренса антипирина или его метаболитов. Это свидетельствует о том, что кветиапин не оказывает угнетающего действия на печеночные ферменты, которые принимают участие в метаболизме антипирина, опосредованном цитохромом P450.
Сочетанное применение кветиапина (по 250 мг 3 раза в сутки) с литием не влияло на фармакокинетические параметры лития в равновесном состоянии.
Средний клиренс лоразепама после приема внутрь (однократная доза 2 мг) снижался на 20% во время приема кветиапина (по 250 мг 3 раза в сутки).
Курение не влияет на клиренс кветиапина в плазме крови.
Клинические исследования показали, что кветиапин потенцирует эффекты алкоголя у больных с психозами. Поэтому следует воздержаться от приема алкоголя во время курса лечения Кетилептом.

Передозировка

Сведений о передозировке кветиапином в клинических исследованиях очень мало.
В основном зарегистрированные симптомы были следствием усиления известных фармакологических эффектов препарата, таких как сонливость, седативный эффект, тахикардия и артериальная гипотензия.
Специфический антидот Кетилепта отсутствует. При тяжелой интоксикации следует всегда учитывать возможность одновременного приема пациентом нескольких препаратов. Рекомендуется интенсивная терапия, в том числе освобождения дыхательных путей пациента, обеспечение достаточной оксигенации и вентиляции, мониторинг и поддержание сердечно-сосудистой функции. Усиленное медицинское наблюдение и мониторинг следует продолжать до полного выздоровления пациента.

Условия и срок хранения

При температуре не выше 25 °C